HIV病毒能產生100多種突變，讓有前景的抗體療法失效

廣泛中和抗體（bNAb）是艾滋病最有前景的新療法之一，有望放棄傳統的每日抗逆轉錄病毒藥物劑量。在洛克菲勒大學一項近期臨床研究中，接受兩劑bNAbs的參與者維持了幾乎檢測不到的病毒載量長達20周，第三人則維持了約一年。這些結果暗示了病毒未來可能實現無治療、長期控制。

然而，HIV-1在遺傳上極為多樣化，并且在獲得對中和抗體的耐藥性方面非常擅長。病毒如何通過bNAbs逃逸的途徑在不同HIV-1菌株中仍不完全明了。隨著bNAbs的廣泛應用，更好地理解不同菌株對這些新興療法的反應至關重要。

現在，洛克菲勒科學家們已經建立了迄今為止最全面的關于HIV-1如何逃脫bNAb的觀點。通過數千項平行病毒選擇實驗結合生物信息分析和實驗驗證，逆轉錄病毒學實驗室的研究人員在Paul Bieniasz和Theodora Hatziioannou的聯合領導下，發現了使HIV-1菌株對兩種bNAb33BNC117和10-1074具有抗性的病毒突變。該研究發表在《自然微生物學》期刊上。

然而，并非所有產生抗性突變都相同：有些只需單一氨基酸改變，而另一些則需要更復雜的分子操作。

第一作者、洛克菲勒傳染病學家兼臨床學者亞歷克斯·斯塔貝爾說：“我們發現大多數病毒株可以逃脫bNAb中和，但它們逃脫的可能性和機制存在顯著差異?！?/p>

Bieniasz說：“了解不同病毒株對領先bNAb療法的反應，將大大提升我們預測某種療法對個別患者是否有效的能力?！薄叭绻覀兡茏R別出大多數菌株難以逃脫的廣泛中和抗體，就能創造出更強有力的治療方法。”

預防與控制

HIV-1是一種高度適應性的病毒，正在與感染者產生的抗體進行小規模的進化斗爭。與麻疹病毒不同，麻疹病毒因對人體免疫系統的屈服導致疫苗幾十年來幾乎未變而取得壓倒性成功，HIV-1已被證明無法通過疫苗預防。通過其他方式預防，包括抗逆轉錄病毒藥物治療，長期以來一直是最佳選擇。

然而，約有1%到5%的HIV-1感染者擁有一種超能力：它們自然會產生廣泛中和抗體，對大多數HIV-1病毒株具有活性。正是從這些人中，洛克菲勒的米歇爾·努森茨維格和瑪麗娜·卡斯基分離出他們創造的bNAbs3BNC117和10-1074。這發展成一種同時使用兩種抗體的治療方法，因為它們能作用于病毒包膜的不同部分——并取得了有希望的效果。

Bieniasz-Hatziioannou實驗室的HIV-1專家希望研究不同HIV-1株與這些bNAb的比較情況。在有限數量的病毒株中，僅發現了極少數耐藥突變。研究人員希望將這一數字擴展到代表全球病毒多樣性。

“以前從未有人嘗試過如此大規模的行動，”哈齊奧安努說。

實驗性管線

基于他們在SARS-CoV-2領域的開創性研究——他們記錄了COVID病毒包膜上臭名昭著的“尖峰”如何隨著患者體內中和抗體的反應而演變——Stabell開發了一種方法，使他們能夠研究來自全球的15種HIV-1病毒株之間的突變逃逸途徑。目標是確定導致每種菌株產生耐藥傾向的突變。

斯塔貝爾設計了一條管道，最初通過在細胞培養中培養大量病毒。復制錯誤自然會產生多樣化的病毒群體，其中一些恰好攜帶耐藥性突變。他利用這些大宗群體播種了數千個不同濃度bNAb的平行選擇實驗。

能夠在bNAb存在下傳播的病毒被分離并測序。定制生物信息處理提供了一份假定的耐藥突變列表，隨后對每個病毒株進行了實驗驗證。

用藥物組合對抗突變

利用他們稱之為RISC（通過選擇與克隆進行抗性識別）的方法，團隊在15個測試的病毒株中發現了超過100個bNAb逃逸突變，極大地擴大了已知數量。令人驚訝的是，他們發現在大多數情況下，單個氨基酸的變化可能就足以賦予耐藥性。事實證明，15種針對3BNC117抗體測試的病毒中有12種是真實的，9種是針對10-1074抗體測試的。

“令人驚訝的是，大多數HIV病毒株實際上很容易逃脫這些特殊抗體，”Bieniasz說?！暗⒎撬芯甓歼m用——亞歷克斯研究過的少數菌株需要多種氨基酸替代或特殊復制方式才能逃脫?！?/p>

斯塔貝爾補充道：“這些病毒的基因抵抗屏障更高?！薄叭缃裰委煹哪繕酥徊粌H僅是獲得暫時有效的治療方法，而是擁有高水平的遺傳屏障?！?/p>

他們還發現了許多bNabs識別的病毒包膜外的突變，這些突變靶向CD4結合位點，如3BNC117。（10-1074 旨在實現更可變的包絡目標，這或許有助于解釋為何更容易逃脫。）

“這些癥狀非常明顯且出乎意料，”Hatziioannou說?！皼]人會預料到這些會影響bNAb的敏感性?！?/p>

未來，團隊將利用Stabell的方法識別對其他bnAb的抗性突變及其組合。

“HIV-1變異極快，且人群多樣性已經非常巨大，因此我們早已知道多藥物治療是最佳方案，”她說。“我們希望識別出可能提高基因抵抗屏障、從而更有效的組合。”

Publication details

Alex C. Stabell et al, Diverse paths to broadly neutralizing antibody escape among HIV-1 strains, Nature Microbiology (2026).