利用髓系細胞可塑性進行癌癥治療

引言

髓系細胞在癌癥中扮演著多重角色，它們既通過血管生成、轉移和免疫抑制促進腫瘤進展，又能刺激抗腫瘤免疫。傳統上，這種雙重功能被歸因于細胞異質性，但越來越多的證據表明，髓系細胞可塑性才是癌癥的一個更根本的特征。

一、髓系細胞可塑性的定義與類型

髓系細胞是一個龐大且多樣化的群體，包括紅細胞、巨核細胞、粒細胞（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞）、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞以及樹突狀細胞（DCs）的髓系亞群。在癌癥中，巨噬細胞、單核細胞和粒細胞是免疫調節、腫瘤進展和治療反應的核心。髓系分化具有高度適應性，這種特性被稱為髓系可塑性。在癌癥背景下，細胞可塑性在兩個相互關聯的層面上運作：分化可塑性和功能可塑性。

1. 分化可塑性

分化可塑性是指髓系前體細胞及部分成熟細胞擴增并跨越譜系界限改變命運的能力。在實體瘤中，這表現為粒細胞-巨噬細胞前體（GMPs）的擴增和髓系生成的增加。例如，單核細胞根據微環境信號的不同，傾向于分化為巨噬細胞而非DCs；在病理條件下，淋巴樣和單核細胞前體可分化為粒細胞；反之，在緊急髓系生成期間，中性粒細胞定向的前體細胞也可分化為單核細胞。

2. 功能可塑性

功能可塑性是指髓系細胞在不發生譜系身份改變的情況下，其活性發生重大轉變。在癌癥中，經典的、具有宿主保護功能的細胞可以被重編程為一種病理狀態，這種狀態的細胞會抑制免疫、促進血管生成并協助腫瘤細胞侵襲。處于這種病理激活狀態的細胞被稱為髓源性抑制細胞，包括多形核MDSC（PMN-MDSC）和單核細胞MDSC（M-MDSC）亞群，它們具有獨特的轉錄譜、表型特征和功能活性。

二、癌癥中髓系可塑性的調控機制

1. 髓系生成的重編程

在急性感染期間，病原體衍生的信號會觸發強烈的髓系生成，以迅速擴增髓系細胞保護宿主。而在癌癥中，腫瘤衍生的信號驅動適度但持久的髓系生成。這種持續的壓力啟動了PMN-MDSCs和M-MDSCs的生成，隨后M-MDSCs分化為免疫抑制性的腫瘤相關巨噬細胞。近期研究表明，這種重編程始于造血干細胞（HSC）階段的早期變化。

在GMP階段，正常的嗜中性粒細胞定向以IRF8下調、GFI1表達和C/EBPα上調為特征。GFI1抑制IRF8和EGR1，阻斷單核細胞程序同時激活嗜中性粒細胞基因。在癌癥中，GMPs中IRF8和視網膜母細胞瘤蛋白水平的降低使嗜中性粒細胞偏向PMN-MDSCs。IL-1家族細胞因子介導癌癥相關的髓系生成并使前體細胞偏向免疫抑制命運。例如，IL-1β促進乳腺癌模型和患者中的粒細胞生成，而阻斷IL-1β可部分逆轉這種效應并減少小鼠模型中的轉移。

2. 腫瘤微環境（TME）的塑造作用

髓系細胞在癌癥中的功能狀態取決于TME中的許多因素，包括細胞因子環境、缺氧、腫瘤類型和分期。中性粒細胞是功能可塑性的典型例子。雖然PMN-MDSCs的功能狀態通常與癌癥患者的不良臨床預后和對治療的反應降低有關，但在特定條件下，中性粒細胞也可以促進抗腫瘤效應。例如，在小鼠肉瘤模型中，腫瘤誘導前消耗中性粒細胞與非常規T細胞缺乏激活有關，這對防止肉瘤發展至關重要。在大多數情況下，中性粒細胞的抗腫瘤效應是在治療干預后觀察到的。

單核細胞和巨噬細胞也表現出功能二分法。雖然在癌癥早期階段存在促進抗腫瘤反應并是治療反應所需的亞群，但也存在免疫抑制和促腫瘤的亞群。研究表明，巨噬細胞的功能比轉錄簇或基于生物標志物的亞群更具定義性，這意味著定位而非特定表型決定了巨噬細胞的功能。觸發受體2（TREM2）已被確定為小鼠癌癥模型和人類癌癥中免疫抑制性TAMs的表型和功能標志物。

3. 對癌癥治療的反應

髓系細胞可塑性不僅取決于腫瘤演變，還取決于治療類型。這在分析免疫檢查點抑制劑（ICIs）等免疫治療藥物后的腫瘤浸潤髓系細胞時尤為明顯。抗CD40或抗PD-1治療可誘導表達高水平L-選擇素（CD62L）的特定中性粒細胞亞群在小鼠體內積累。這些細胞刺激DCs產生IL-12，并在體外對癌細胞表現出細胞毒性活性。抗CTLA4和抗OX40治療抗體的組合已被證明能誘導一種抗腫瘤中性粒細胞亞群，其特征是增強的激活特征，包括IL-1β和干擾素的產生及反應性。

DNA損傷反應（DDR）抑制劑對TME中髓系細胞的調節作用也日益明顯。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利已被證明能重塑TME中的巨噬細胞浸潤，主要促進促炎性巨噬細胞表型。耗竭免疫抑制性巨噬細胞可增強奧拉帕利在小鼠中的療效。另一種DDR抑制劑——共濟失調毛細血管擴張癥和RAD3相關蛋白（ATR）抑制劑cerasertib，通過顯著減少M-MDSCs和TAMs并消除PMN-MDSCs的免疫抑制活性，重塑了腫瘤內的髓系細胞區室。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑依魯替尼對單核細胞和TAM表型及功能產生細微影響，并在體內耗竭MDSCs，從而改善ICIs和CAR-T細胞療法的療效。

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三、髓系細胞可塑性的治療靶向策略

1. 巨噬細胞和M-MDSC的重編程

針對M-MDSCs和TAMs關鍵調節因子的治療藥物已在多種癌癥中進行了測試。靶向CSF1R–CSF1軸是研究最廣泛的策略，包括小分子CSF1R抑制劑（如培西達替尼）和抗CSF1R抗體等。盡管這些治療在CSF1驅動的疾病——腱鞘巨細胞瘤中產生了明確的臨床療效，但在實體瘤中的總體結果令人失望。CSF1R抑制在臨床上減少了TAM/M-MDSC含量，耗竭了CSF1R依賴的庫普弗細胞并調節了肝酶，表明靶點接合。有限的臨床獲益可能反映了多種因素，包括因肝毒性導致的劑量限制，這減少了通路抑制，PMN-MDSCs的代償性擴增以及抗腫瘤TAM亞群的附帶耗竭。

靶向單核細胞趨化因子受體CCR2的早期研究也結果不一。在胰腺癌中，CCR2抑制劑PF-04136309與FOLFIRINOX聯合是可耐受的并顯示出令人鼓舞的活性，而與吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇聯用則無益處且耐受性降低。TREM2阻斷劑（如PY314抗體）正用于重編程腫瘤相關髓系表型。TREM2在膠質母細胞瘤中尤為相關，支持免疫抑制性髓系狀態。然而，在三陰性乳腺癌和卵巢癌中的發現表明，TREM2表達可以標記抑制性和抗腫瘤髓系群，且葉酸受體2（FOLR2）陽性的髓系細胞在某些情況下可能代表更主要的抑制性亞群。

2. 中性粒細胞和PMN-MDSC的靶向

靶向中性粒細胞和PMN-MDSCs面臨獨特的挑戰，主要因為缺乏可操作的機制來直接調節這些群體。大多數臨床努力使用CXCR2配體中和抗體和小分子拮抗劑。抗IL-8抗體（BMS-986253）與免疫療法聯合測試降低了血清IL-8水平，但未顯示療效信號。CXCR2小分子抑制劑已在多種聯合方案中進行了探索。AZD5069在去勢抵抗性前列腺癌患者亞群中產生了令人鼓舞的信號，但在胰腺癌或頭頸癌中未顯示明確的臨床活性。SX-682在免疫治療后轉移性黑色素瘤的II期研究中顯示出有希望的效果后，正在多項II期試驗中研究。

3. 靶向細胞內通路

MDSC分化受多個信號節點影響，其中兩個已從臨床前研究進入臨床試驗：磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）和JAK-STAT信號傳導。PI3Kγ抑制劑eganelisib/IPI-549在頭頸鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌、腎細胞癌和非小細胞肺癌中進行了評估，主要與ICIs和化療聯合。轉錄特征表明，eganelisib-阿替利珠單抗聯合重塑了TME，改變了表達CXCL9的TAMs與SPPI+TAMs的比例，并產生了更均勻的外周免疫細胞激活。

JAK抑制劑魯索替尼在霍奇金淋巴瘤的I期試驗中顯示出有希望的活性，增強了ICI反應。除了T細胞調節外，該治療還調整了外周中性粒細胞與淋巴細胞比率。另一種靶向JAK–STAT的方法使用STAT3反義寡核苷酸danvatirsen下調巨噬細胞和M-MDSCs中的STAT3。Danvatirsen主要被巨噬細胞、調節性T細胞和內皮細胞攝取，而非腫瘤細胞，提供了對抑制性巨噬細胞的選擇性。

4. 靶向免疫抑制代謝物

精氨酸酶在髓系細胞中過表達，其增強的精氨酸轉化為尿素和鳥氨酸被認為限制T細胞和自然殺傷（NK）細胞功能。在一項Ib期試驗中，精氨酸酶抑制劑INCB001158與帕博利珠單抗聯合調節了外周精氨酸水平，但在頭頸鱗狀細胞癌和膽道癌中未觀察到臨床活性。吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）將色氨酸轉化為犬尿氨酸。色氨酸耗竭損害T和NK細胞功能，而犬尿氨酸激活芳烴受體和一般控制非抑制性2（GCN2）激酶。多種IDO抑制劑試驗結果為陰性，突顯了通路冗余，這可能包括色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）表達補償IDO阻斷。

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三、面臨的挑戰與未來方向

1. 冗余性與毒性

為什么多種針對髓系細胞的策略未能產生一致的臨床獲益？證據表明，廣泛的細胞和信號冗余削弱了治療效果。解決這一問題的方法包括同時靶向多個髓系細胞群體，如將CSF1R抑制劑與CXCR2拮抗劑聯合靶向PMN-MDSCs，或在TAMs中上調C/EBPα并抑制PMN-MDSCs中的脂肪酸轉運蛋白2（FATP2）。然而，這些方法帶來相當大的靶向脫靶毒性風險，可能導致毒性并限制有效劑量。髓系定向療法不太可能顯示出有意義的單藥活性，其最大益處預期來自與其他治療的聯合。

2. 選擇性與精準治療

最有希望的策略是靶向選擇性與病理性髓系細胞相關的分子和通路。這種方法可以減少毒性，同時保留抗腫瘤的、經典激活的TAMs、單核細胞和中性粒細胞。例如，病理性髓系細胞上內質網應激相關的DR5上調、PMN-MDSCs而非經典多形核中性粒細胞中FATP2的表達，以及PMN-MDSCs上CD300LD的表達。最終目標是將癌癥中的髓系細胞從病理激活的促腫瘤細胞轉變為抗腫瘤的經典激活細胞。

3. 疾病階段與治療時機

髓系細胞在腫瘤演變的不同階段具有不同的作用。在患有確定疾病的患者和攜帶腫瘤的小鼠中，髓系細胞主要是免疫抑制和促腫瘤的。然而，在腫瘤負荷非常低的情況下——特別是在有效的免疫治療后——正常的髓系細胞可能是有益的，并可能發揮抗腫瘤活性。因此，臨床試驗中常用的連續給藥模式可能忽略了髓系細胞反應的時間復雜性。闡明中性粒細胞和其他髓系亞群何時最相關將是優化治療時機和完善患者選擇的關鍵。

參考資料：

Harnessing myeloid cell plasticity for cancer therapy. Nat Cancer. 2026 May 12

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