【熱點(diǎn)關(guān)注】淺談漢坦病毒潛在抗病毒藥物靶點(diǎn)及病毒-宿主互作的研究方向

1.淺談漢坦病毒潛在抗病毒藥物靶點(diǎn)

近日，世衛(wèi)組織通報(bào)游輪漢坦病毒疫情。目前，尚無(wú)針對(duì)漢坦病毒的靶向藥物，現(xiàn)有治療主要是對(duì)癥支持治療。因此，迫切需要探索漢坦病毒的潛在抗病毒藥物靶點(diǎn)，為研發(fā)有效臨床藥物奠定理論基礎(chǔ)。本文基于Emerging Microbes & Infections刊載論文《Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2》（PMID：35476817）的綜述觀點(diǎn)，淺談漢坦病毒潛在抗病毒藥物靶點(diǎn)及病毒-宿主互作的研究方向。

宿主抗病毒天然免疫與病毒免疫拮抗之間的動(dòng)態(tài)分子博弈，構(gòu)成了復(fù)雜的病毒-宿主互作網(wǎng)絡(luò)。病毒-宿主互作網(wǎng)絡(luò)蘊(yùn)藏三種主要的抗病毒藥物靶點(diǎn)：病毒靶點(diǎn)、宿主靶點(diǎn)和病毒對(duì)宿主天然免疫的拮抗作用，其中病毒靶點(diǎn)是傳統(tǒng)抗病毒藥物靶點(diǎn)，宿主靶點(diǎn)次之，而病毒對(duì)宿主天然免疫的拮抗作用在抗病毒藥物研發(fā)過(guò)程中最容易被忽略（PMID: 35476817）（該觀點(diǎn)已被2026年發(fā)表于國(guó)際期刊STTT的綜述論文Antiviral drug discovery and development: challenges and future directions引用與采納）。

完整的漢坦病毒復(fù)制周期包括四個(gè)階段：吸附、入侵與脫衣殼、復(fù)制與轉(zhuǎn)錄、組裝和釋放。理論上，病毒復(fù)制周期中的每一個(gè)步驟都可作為潛在抗病毒藥物靶點(diǎn)。除病毒靶點(diǎn)外，鑒定參與調(diào)控病毒復(fù)制周期的宿主限制因子、宿主依賴因子、非編碼RNAs（包括miRNAs、lncRNAs、circRNAs和vtRNAs）、糖類(lèi)、脂類(lèi)、激素及無(wú)機(jī)鹽等宿主生物分子可為治療漢坦病毒感染提供許多潛在的抗病毒藥物靶點(diǎn)。

宿主抗病毒天然免疫應(yīng)答是機(jī)體抵御病毒感染的第一道防線，主要包括三個(gè)階段：干擾素生成、ISGs表達(dá)和ISGs的抗病毒作用。此外，一些與干擾素誘導(dǎo)無(wú)關(guān)的宿主限制因子也參與調(diào)控病毒復(fù)制。因此，宿主抗病毒天然免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)病毒復(fù)制的宿主限制因子，都可作為治療漢坦病毒感染的潛在抗病毒藥物靶點(diǎn)。

探尋有效策略阻斷病毒的免疫拮抗效應(yīng)，對(duì)于漢坦病毒藥物靶點(diǎn)篩選具有重要意義。截至目前，漢坦病毒拮抗宿主抗病毒免疫的研究尚處于初級(jí)階段，鑒于漢坦病毒對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成的潛在威脅，研究漢坦病毒與宿主抗病毒天然免疫之間的關(guān)系，尤其是病毒拮抗宿主免疫策略至關(guān)重要，有助于更全面闡明漢坦病毒的感染與致病機(jī)制。Emerging Microbes & Infections于2024年刊登的另外一篇文章：Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions（PMID: 38847579），在這篇綜述中，挑選當(dāng)前對(duì)人類(lèi)公共衛(wèi)生構(gòu)成較大威脅的8種代表病毒（IAV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、EBOV、DENV、ZIKV和HIV），并詮釋了這些病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的多重策略。現(xiàn)有研究證實(shí)，病毒可通過(guò)直接或間接方式干擾宿主抗病毒天然免疫信號(hào)通路，進(jìn)而拮抗宿主天然免疫應(yīng)答。宿主依賴因子、宿主限制因子及非編碼RNAs，在病毒間接阻斷天然免疫信號(hào)通路的過(guò)程中扮演重要調(diào)控角色。除此之外，病毒還可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、應(yīng)激顆粒組裝及細(xì)胞代謝通路等多種途徑，實(shí)現(xiàn)對(duì)宿主免疫防御的拮抗。這些經(jīng)系統(tǒng)總結(jié)的病毒拮抗策略，有望為漢坦病毒研究提供新思路。

綜上，深入推進(jìn)漢坦病毒—宿主互作相關(guān)研究，系統(tǒng)梳理病毒復(fù)制周期與抗病毒天然免疫應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制，并繪制以病毒復(fù)制周期與抗病毒天然免疫應(yīng)答為核心的藥物靶點(diǎn)圖譜，可為漢坦病毒新型抗病毒藥物的靶點(diǎn)篩選、分子設(shè)計(jì)與研發(fā)策略提供堅(jiān)實(shí)的理論支撐與方向指引，同時(shí)為應(yīng)對(duì)漢坦病毒公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)、完善抗病毒防治體系奠定重要基礎(chǔ)。

2.淺談病毒-宿主互作研究方向

病毒-宿主互作網(wǎng)絡(luò)研究已從單一分子機(jī)制走向系統(tǒng)生物學(xué)層面，未來(lái)研究將圍繞多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)展開(kāi)，旨在更全面地揭示感染機(jī)制并拓展廣譜抗病毒靶點(diǎn)。結(jié)合Emerging Microbes & Infections發(fā)表的病毒-宿主互作經(jīng)典綜述思路，未來(lái)研究方向可重點(diǎn)聚焦于以下幾個(gè)核心層面。

一、系統(tǒng)鑒定參與調(diào)控病毒復(fù)制的宿主生物分子

隨著轉(zhuǎn)錄組、蛋白組學(xué)等高通量技術(shù)的廣泛應(yīng)用，未來(lái)可通過(guò)多組學(xué)聯(lián)合分析與篩選，大規(guī)模鑒定參與調(diào)控病毒復(fù)制的宿主因子與非編碼RNAs（miRNAs、lncRNAs、circRNAs、vtRNAs等），進(jìn)一步擴(kuò)充病毒-宿主互作網(wǎng)絡(luò)的范疇。

通過(guò)干擾、過(guò)表達(dá)等功能驗(yàn)證，可從中挖掘真正調(diào)控病毒復(fù)制的關(guān)鍵分子，不斷豐富潛在抗病毒藥物靶點(diǎn)庫(kù)。這一思路不僅適用于流感病毒、新冠病毒，同樣可為調(diào)控漢坦病毒復(fù)制的宿主生物分子篩選與機(jī)制研究提供標(biāo)準(zhǔn)化研究范式。

二、解析病毒復(fù)制調(diào)控機(jī)制與生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

病毒感染并非由單一分子事件決定，而是宿主蛋白、非編碼RNAs、糖類(lèi)、脂類(lèi)、激素及無(wú)機(jī)鹽等各類(lèi)生物分子共同參與、協(xié)同調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程。

宿主生物分子調(diào)控病毒復(fù)制主要包含兩類(lèi)核心模式：一是宿主生物分子直接作用于病毒復(fù)制周期的調(diào)控機(jī)制；二是通過(guò)調(diào)控宿主天然免疫信號(hào)通路，間接影響病毒復(fù)制。

生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究主要關(guān)注同一類(lèi)宿主生物分子之間的上下游關(guān)系以及不同類(lèi)別宿主生物分子之間的調(diào)控關(guān)系。此外，蛋白質(zhì)相互作用（PPI）是病毒—宿主互作的核心基礎(chǔ)，主要包括三類(lèi)：宿主與宿主蛋白互作、病毒與宿主蛋白互作，以及病毒與病毒蛋白互作。相關(guān)研究的關(guān)鍵在于闡明分子間的上下游關(guān)系、相互作用結(jié)構(gòu)域與精確結(jié)合位點(diǎn)，以及亞細(xì)胞定位特征。

總之，深入研究病毒復(fù)制調(diào)控機(jī)制和生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，有望加速基于病毒-宿主相互作用網(wǎng)絡(luò)的抗病毒藥物研發(fā)。這種系統(tǒng)化網(wǎng)絡(luò)研究思路，對(duì)解析漢坦病毒的感染與免疫逃逸機(jī)制同樣具有重要參考價(jià)值。

三、在動(dòng)物水平與單細(xì)胞水平解析宿主天然免疫應(yīng)答機(jī)制

病毒-宿主互作的最終闡明，離不開(kāi)動(dòng)物水平與單細(xì)胞層面的精準(zhǔn)驗(yàn)證。目前多數(shù)研究仍集中在細(xì)胞水平，未來(lái)需更多利用基因點(diǎn)突變小鼠、敲除小鼠模型，闡釋天然免疫關(guān)鍵分子（如IRF3、IRF7）的磷酸化、泛素化等修飾在體內(nèi)調(diào)控病毒感染的機(jī)制。同時(shí)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)能夠揭示不同細(xì)胞類(lèi)型在病毒感染中的異質(zhì)性應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)以往被忽略的關(guān)鍵免疫細(xì)胞與信號(hào)通路。這些研究策略不僅適用于流感病毒，也能直接推動(dòng)漢坦病毒在體內(nèi)感染、嗜性、致病機(jī)制的研究突破。

3.跨病毒借鑒：流感與漢坦病毒的研究互通性

鑒于漢坦病毒與宿主互作的研究成果相對(duì)較少，借鑒其他病毒的思想，可以加快其研究進(jìn)展。漢坦病毒與甲型流感病毒在病毒分類(lèi)與基本結(jié)構(gòu)上具備高度共性，二者均屬于有囊膜、單股負(fù)鏈RNA病毒，基因組復(fù)制與轉(zhuǎn)錄均依賴宿主細(xì)胞核完成，均需劫持宿主的轉(zhuǎn)錄、RNA核輸出等分子機(jī)器完成增殖。同時(shí)，兩者均不具備編碼完整復(fù)制酶系統(tǒng)的能力，高度依賴宿主因子支持復(fù)制進(jìn)程。在細(xì)胞嗜性與感染特征上，兩類(lèi)病毒均可感染A549細(xì)胞，并引發(fā)急性肺損傷。因此，基于流感病毒建立的病毒-宿主互作研究體系與藥物靶點(diǎn)篩選策略，完全可作為漢坦病毒研究的重要參考范式。

圖1.聚焦于流感病毒復(fù)制周期的抗病毒藥物靶點(diǎn)圖譜

圖2.聚焦于宿主抗流感病毒天然免疫應(yīng)答的抗病毒藥物靶點(diǎn)圖譜

圖3：病毒阻斷抗病毒天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)步驟的策略：干擾素誘導(dǎo)的抑制

圖4：病毒阻斷抗病毒天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)步驟的策略：干擾素應(yīng)答的抑制

參考文獻(xiàn)

1. Chen, N. et al. (2022) Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 11 (1), 1371-1389.

2. Chen, N. et al. (2024) Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions. Emerg Microbes Infect 13 (1), 2341144.