海藥院成功構建全球首個分子膠數據庫

“我們身體內絕大多數生命活動都直接或間接依賴于蛋白質。如果基因突變或表達異常，就會造成人體產生‘問題蛋白’，繼而引發疾病。分子膠的獨特之處在于，它像‘膠水’一樣，能誘導細胞內的E3連接酶與‘問題蛋白’粘合。E3連接酶猶如‘質檢員’，會給‘問題蛋白’貼上‘清除標簽’，使其被機體識別并自動降解。”談起分子膠，青島海洋生物醫藥研究院（以下簡稱“海藥院”）秦沖團隊成員王霄向記者解釋。

分子膠功效突出，但難點在于，分子膠作用機制依賴復雜的蛋白-蛋白相互作用，導致分子膠降解劑類藥物的發現具有較大的偶然性，或者依賴于大通量篩選。正因如此，海藥院科研團隊通過系統整合研究數據，構建了全球首個分子膠數據庫，并運用人工智能技術，與數據庫中的新藥候選分子深度“對話”，實現分子膠降解劑的理性設計與預測，從而有效推動了該領域新藥發現的進程。

打破“數據孤島”，提供一站式科研工具

面對“問題蛋白”，傳統的小分子藥物通常結合在目標蛋白的活性位點，像一把“鑰匙”堵住鎖眼，抑制其功能。但“問題蛋白”并未因此而消失，這就需要藥物分子持續占據靶點，一旦抑制作用消失，“問題蛋白”就會很快恢復功能。近年來，以蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）和分子膠降解劑（MGDs）為代表的靶向蛋白質降解（TPD）技術，正在改變這一局面，它的目的不是“抑制”而是“清除”目標蛋白，已成為創新藥物發現的前沿領域。

“與PROTACs相比，分子膠降解劑具有分子量更小、成藥性更優等獨特優勢。近年來全球已有30余個分子膠進入臨床試驗，取得了矚目的進展，展現出巨大應用潛力。”王霄表示。

分子膠領域的研究發展不是一蹴而就的。2007年是一個重要節點。當時華盛頓大學的研究團隊發現，細胞內E3連接酶給“問題蛋白”貼上“清除標簽”繼而使其自動降解的過程，可以被一些小分子“劫持”，發揮誘導或增強的效果。正是因為這類小分子起到了“膠水”的作用，能夠促進E3連接酶與“問題蛋白”粘合，導致后者被降解，該研究團隊創造性地提出了“分子膠”的概念。2014年是又一個重要節點。隨著科技的進步，科研團隊在分子水平上解析分子膠與一種重要的E3連接酶的明確關鍵相互作用。這一發現極大推動了“靶向蛋白降解”這一前沿藥物研究領域，進一步促進了分子膠領域研究發展。

“反映到分子膠的公開學術研究文獻數量上，2001年有1篇，2007年又出現一篇，隨后緩慢提高，2014年達到6篇，2024年開始進入爆發式發展階段，數量達到60篇。2025年的數據還未完全統計，但會進一步提高。”王霄說。

盡管研究熱度不斷上升，但從數量上來說，全球分子膠數量并不算多。這是因為，多年來分子膠的發現與理性設計面臨巨大挑戰。分子膠作用機制依賴復雜的蛋白-蛋白相互作用，其發現往往依賴偶然發現或大規模篩選。系統整合研究數據，為分子膠的理性設計提供支撐，是該領域亟待解決的問題。

長期以來，分子膠領域的研究數據分散在各類文獻、專利及數據庫中，缺乏統一的整合平臺，導致科研人員難以高效獲取和利用信息。針對這一痛點，海藥院科研團隊針對分子膠領域長期存在的研究分散、數據標準不統一等痛點，打破“數據孤島”，構建了全球首個分子膠數據庫。

該數據庫整合了2001年1月至2025年5月期間241篇學術研究文獻，包含1840個條目、1629個獨特分子膠、28個招募蛋白和94個靶點。數據庫涵蓋化學結構、結合親和力、降解能力、生物活性、理化性質等，為靶向蛋白降解領域提供了一站式科研工具，可極大促進分子膠降解劑的理性設計與藥物發現。

建立分子膠AI預測模型，快速預測生物活性

人工智能（AI）憑借其處理高維數據、識別復雜模式的能力，越來越成為藥物發現的重要輔助工具。2025年，海藥院主辦人工智能與藥物發現學術研討會，深入探討人工智能技術特點，探索人工智能技術在醫藥開發中的科學有效應用。這進一步彰顯了其發力AI+制藥的鮮明趨勢。

AI+制藥是指將機器學習、深度學習、自然語言處理和大數據等人工智能技術與傳統制藥環節相結合，通過從頭生成、虛擬篩選和數據交叉比對等方式，提升新藥研發效率的制藥方式。現階段，人工智能技術主要聚焦新藥研發早期，在新藥發現、降本增效等方面展現巨大潛力。

“我們建設全球首個分子膠數據庫，就是為AI+制藥提供基礎數據支撐。”王霄說。他們建立了分子膠AI預測模型，并利用數據庫中已統計的全球1000多個分子膠進行訓練，通過從已知的“分子結構-生物活性”數據中學習規律，讓模型能夠快速預測新分子結構的生物活性，成為強大的預篩選和設計指導工具，節省大量實驗成本和時間。

科研人員用一組數據舉例。近年來，課題組自主構建了含500多個新型分子膠的化合物實體庫，其中已有100多個被證實具有生物活性。基于這些數據建立的分子膠AI預測模型，在對新分子進行篩選時，能夠在有限推薦的候選分子中顯著富集潛在活性分子，其篩選效果明顯高于隨機篩選水平，體現出良好的實用性和工程價值。隨著數據規模的不斷擴大和算法的持續優化，該模型有望進一步提升篩選效率，為新藥研發按下“加速鍵”。

由此來說，首個分子膠數據庫的上線，不僅為全球科研人員提供了高效的研究工具，而且為藥物研發的數字化轉型奠定了基礎。在該數據庫之外，2025年，海藥院還成功構建海洋天然產物EMNPD數據庫I期，提取了數萬個海洋來源化合物的標準化化學信息、生物活性數據及來源物種的生態信息。通過內置的機器學習接口，研究者可調用預訓練模型進行類藥性預測和虛擬篩選，為“藍色藥庫”的系統性開發提供新一代數字基礎設施。

當前，AI+制藥日漸火熱，而算力、算法、數據是驅動其進步的“三大支柱”。其中，數據是基本要素，誰能以更合規、更創新的方式建立高質量數據獲取與治理能力，就能為構建更強大的算法（如生成模型）提供先機。2025年，海藥院全球首個分子膠數據庫、自主開發的海洋天然產物EMNPD數據庫I期等2個數據庫成功構建并實現應用，為新藥發現架起人工智能接口。在浩如煙海的數據中，科研人員與候選分子深度“對話”，加快探索穿越千難萬險的成藥之路。