腹瀉長達一年半，結果竟是甲狀腺出了問題？

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你能診斷出是什么疾病嗎？

撰文 | 藍鯨曉虎

腹瀉是指排便次數增多（＞3次/d）或糞便量增加（＞200g/d）或糞質稀薄（含水量>85%）。慢性腹瀉指病程>2個月或間歇期2~4周的復發性腹瀉。慢性腹瀉病因復雜，少數由炎癥、潰瘍、腫瘤、感染等所致，多數由消化系統外疾病所致的腸道功能紊亂所致。

本文分享一例以慢性腹瀉為首發癥狀的非消化系統疾病，供臨床同仁學習借鑒：

患者，女，44歲，辦公室職員，因18個月的慢性腹瀉病史轉我院就診。患者丈夫于18個月前因創傷性腦損傷入院接受神經康復治療，隨后患者出現腹瀉，遷延不愈，自覺嚴重程度與精神壓力有關，與進食時間及類型無關。就診前排便頻率約為每天10次，性質呈水樣便，否認便中帶血。否認惡心、嘔吐、腹痛等消化道癥狀。起病以來先后采用考來烯胺、洛哌丁胺、反射療法和順勢療法，腹瀉均無改善。目前未服用任何藥物。否認消化道疾病個人及家族史。否認吸煙及飲酒史。

體格檢查示腹軟，無壓痛，未觸及腫塊，肝、脾無腫大。

患者連續留取3天糞便，平均糞量620g/d，提示腹瀉是器質性原因。進一步檢查血清維生素B12、葉酸、甲狀腺功能（TSH，TT3，TT4）正常。血清IgA抗肌內膜自身抗體（IgA-EmA）、血清免疫球蛋白、24小時尿兒茶酚胺和5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）、胃腸激素譜（胃泌素、血管活性腸多肽、生長抑素、胰高血糖素、胰多肽和神經降壓素）均為陰性。上消化道內鏡及回腸結腸鏡下行十二指腸遠端、回腸末端及結腸組織活檢均正常。腹盆腔超聲及CT檢查均未見異常。大便常規未檢出脂肪球，大便培養陰性。

查體發現患者甲狀腺彌漫性增大（圖1）。

圖1. 甲狀腺腫大，頸部淋巴結腫大[1]

頸部超聲掃描顯示甲狀腺右葉有一3×3×5cm的非均質低回聲腫塊，多個局部結節顯示類似的回聲質地，結節周圍有血管環繞，血供紊亂。加查血清癌胚抗原1065ng/ml（正常范圍0-5.4），NSE 15.80μg/L，AFP 2.20ng/ml，降鈣素19315ng/L（正常0~11.1ng/L）。

甲狀腺腫塊和頸部淋巴結行細針穿刺抽吸活檢，病理可見紡錘形和卵圓形細胞浸潤實質，少數細胞質顆粒嗜鉻粒蛋白A（+）、癌胚抗原（+）、降鈣素（+）、糖蛋白P（+），診斷為甲狀腺髓樣癌（MTC）。

進一步行胸腹部CT和MRI成像（圖2）表明存在局部和肺轉移性疾病。患者接受全甲狀腺切除術+中央區淋巴結清掃術+選擇性右側頸淋巴結清掃術+胸腺切除術。術后血清降鈣素降至885ng/L，腹瀉完全緩解。

圖2. 頸部MRI T2加權像冠狀位顯示甲狀腺右葉腫大（細箭頭），右頸部淋巴結腫大（粗箭頭）[1]

切除標本的組織學檢查證實MTC的診斷為淋巴血管浸潤、包膜外擴散和淋巴結轉移。術后，放射性核素標記奧曲肽顯像未見局部或肺部攝取。

術后，患者接受調強放療，并開始服用左甲狀腺素50μg/d。建議進行家庭成員行MTC篩查。

腫瘤引起腹瀉常與“副腫瘤綜合征”有關

某些惡性腫瘤細胞能產生或誘導產生一些細胞產物，在未出現腫瘤轉移的情況下產生影響遠隔自身器官功能障礙而引起的相應體征，可累及神經、內分泌、消化、造血、骨關節、腎臟及皮膚等系統，稱為副腫瘤綜合征[2]。

腹瀉可作為腫瘤本身伴隨的癥狀，如腫瘤發病位于胃腸道或腫瘤細胞異常激素分泌等[3]。常見引起腹瀉的腫瘤有：小細胞肺癌、神經內分泌腫瘤（伴隨類癌綜合征）、結直腸癌、腸道淋巴瘤、甲狀腺髓樣癌、胰腺癌（尤其是胰島腫瘤）、胃泌素瘤（Zollinger-Ellison綜合征）、胰腺血管活性腸多肽分泌瘤、嗜鉻細胞瘤等。

MTC是惡性程度較高的甲狀腺腫瘤

MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的3%~10%，多見于40~60歲女性。C細胞起源于神經嵴的內分泌細胞，因而MTC屬于神經內分泌腫瘤，可引起頑固性腹瀉、骨痛、顏面潮紅等內分泌癥狀。

MTC多為散發型（75%），少數為遺傳家族型（25%），后者與常染色體顯性多發性內分泌腺瘤2型綜合征（MEN2）相關[4]。家族性MTC和4%-10%的散發性MTC與RET原癌基因異常有關[1]。本例患者基因檢查未見RET突變。

腹瀉是MTC常見癥狀

MTC最常見的臨床表現為甲狀腺無痛性腫塊，75%的病例初診時存在頸部淋巴結腫大。上呼吸消化道受壓時可出現疼痛、吞咽困難或聲音嘶啞。

多達20%的患者就診時出現遠處轉移，最常見的轉移部位為肺、肝和骨。20%~30%的MTC患者病程中出現腹瀉，但很少作為疾病的首發或唯一表現，一旦出現提示轉移性疾病，與預后不良有關。MTC肝轉移者腹瀉發生率高于其它部位轉移[5]。

診斷以組織病理為基石，輔以神經激素及影像學檢查

診斷MTC的檢查包括甲狀腺和區域淋巴結的彩超檢查，然后進行細針穿刺活檢。甲狀腺組織學可表現為彌漫性或淋巴結樣受累。免疫組織化學染色顯示MTC組織存在降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白A和神經元特異性烯醇化酶。MTC患者甲狀腺功能檢查正常，可與甲狀腺上皮性腫瘤相鑒別。

CT掃描可用于鑒別原發腫瘤和轉移瘤。血清降鈣素濃度升高可作為疾病篩查、診斷和隨訪的生化標志物。對疑似MTC的患者進行基礎降鈣素測定和降鈣素激發試驗（ 靜脈注射鈣或五胃泌素以刺激降鈣素產生）[6]。本例患者尿兒茶酚胺和5-HIAA測定結果正常，無RET基因突變，排除嗜鉻細胞瘤（40%-50%的MEN 2可累及雙側腎上腺）和類癌綜合征。

為何MTC會導致腹瀉，治療原則是什么？

腫瘤完全切除后腹瀉緩解，但如果存在轉移則腹瀉持續存在，提示腹瀉由腫瘤細胞分泌的激素介導。

MTC可以釋放多種活性物質，如前列腺素、5-HT、降鈣素、組織胺、激肽釋放酶、多巴脫羧酶等[1]，從而刺激腸道運動和分泌。在正常人靜脈注射降鈣素可引起回腸分泌增加，而MTC 患者血降鈣素水平升高。近年來有人提出，較高濃度的降鈣素基因相關肽（Calcitonin-gene related peptide, CGRP）可引起空腸水和電解質分泌、腸道血管擴張，在胃腸道的運動和調節其它胃腸激素方面有重要作用[7]。

總之，MTC相關腹瀉可能是多種因素共同作用，同時有分泌性因素和動力性因素參與引起的。除糾正糾正容量和電解質異常等支持治療外，腹瀉的治療應針對原發病行甲狀腺切除、放療，對有遠處轉移者可行化療或生長抑素治療，生長抑素類似物（如奧曲肽）可控制高達90%的腹瀉。對于MTC晚期伴肝轉移的患者，可嘗試肝動脈放射栓塞、應用順鉑或阿霉素經導管化療栓塞，放療、經皮或術中射頻腫瘤消融術來減輕腫瘤負荷，可一定程度緩解腹瀉癥狀[3]。

小結

包括MTC在內的神經內分泌腫瘤約占慢性腹瀉原因（表1）的1%，因此在初期篩查時往往不作為主要鑒別診斷。但除外常見的消化道感染、炎癥性腸病、吸收不良、糖尿病、甲亢等因素外，應想到有神經內分泌腫瘤的可能，特別是當可觸及甲狀腺腫塊時，應懷疑MTC。

表1. 慢性腹瀉的發生機制[8]

參考文獻：

[1]Gupta S, Tibbs CJ, Farthing MJ, Pollok RC. Chronic diarrhoea--all in the bowel? J R Soc Med. 2007;100(8):379-81.

[2]Shahani L. Paraneoplastic neurological syndrome as initial presentation of pulmonary adenocarcinoma. BMJ Case Rep, 2012, 1136(7):6059

[3]彭文穎,楊潤祥. 腫瘤患者腹瀉的處理[J]. 中國臨床醫生雜志,2022,50(1):10-15.

[4]Ernaga Lorea A, Migueliz Bermejo I, Eguílaz Esparza N, et al. Chronic diarrhea: The first symptom of a metastatic medullary thyroid carcinoma. Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;41(2):105-107.

[5]Hamidi S, Mahvash A, Hu MI. Paraneoplastic Diarrhea From Medullary Thyroid Carcinoma Resolved With Yttrium-90 Radioembolization of Liver Metastases. JCEM Case Rep. 2024;2(8):luae103.

[6].Zamir D, Polychuck I, Leibovitz I, et al. Diarrhea and hypokalemia as primary manifestations of medullary carcinoma of the thyroid. Am J Med. 2002;113(5):438-9.

[7].趙秀梅,方秀才. 甲狀腺髓樣癌致腹瀉1例[J]. 臨床消化病雜志,2000,12(6):285.

[8]Pivovarova AI, Patrick S, Reddy PJ. Sporadic Medullary Thyroid Carcinoma with Paraneoplastic Cushing Syndrome. Case Rep Endocrinol. 2019;2019:6414921.

責任編輯：葉子

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