發現糖尿病全新療法，中國團隊登上Nature！

來自上海的科學家近日在《自然》發表最新成果：通過基因改造，讓一種常見細菌具備感知血糖，并按需分泌降糖物質的能力，有望成為糖尿病的全新療法。

撰文 | 凌駿

糖尿病是人類幾千年來都沒有完全攻克的難題，但來自中國的科學家，最近卻提供了一種極具想象力的全新解法。

華東師范大學生命科學學院院長葉海峰團隊找到了一種天然存在的益生菌，通過基因改造，讓它在進入人體后，能自動感知血糖變化，并在血糖升高時實時分泌“降糖藥”。

這相當于把一種普通的腸道細菌，改造成了一臺臨時的、口服的“生物控制器”。在動物實驗里，猴子每三天口服一次，血糖就能全程保持平穩。

8月12日，此次研究登上頂刊《自然》。團隊表示，這是一套可編程口服益生菌活體藥物，可實現葡萄糖響應式按需血糖調控，后續團隊將繼續推進人體臨床試驗的轉化。

實時感知血糖變化

作為一類慢性進展性疾病，相關統計數據顯示，全球有約5.3億2型糖尿病患者，其核心病理特征為胰島素分泌不足引發的持續性血糖升高，進而導致代謝綜合征、腎臟疾病、內分泌功能紊亂等并發癥。

過去多年來，2型糖尿病治療手段不斷迭代。GLP-1類的藥物橫空出世，更是把血糖控制效果推到了新高度。

但問題在于，長期、大劑量使用GLP-1藥物可能帶來一定的副作用，患者服藥是“定時定量”的，不會跟著血糖實時變化調節，調控更精準的治療仍是難題。

而葉海峰團隊想要解決的，就是讓治療系統從被動接受外部指令，變成主動感知內部狀態。換句話說，藥物會自動在體內感知患者的血糖變化，并根據情況決定“開啟”或“關閉”。

破題的思路，來自一種叫作“惡臭假單胞菌”的細菌。

在這種細菌體內，存在一種叫HexR的蛋白，它平時會緊緊貼在DNA的特定位置上，把身后一段基因牢牢鎖死，不讓細菌讀取基因、翻譯成蛋白質。

而一旦細菌攝入葡萄糖，經過一系列代謝反應，HexR的構象會發生變化，原本后方鎖死的DNA隨之得到解放，基因又開始重新工作。

通俗而言，HexR蛋白系統就像一道“糖感知閥門”，是一種天然存在的“糖敏感傳感器”。

選定了這一“模版”，團隊又耗時多年，對其進行了一系列改造和測試，最終構建出了一套可合成的生物學傳感器。

實驗室結果顯示，在葡萄糖濃度在5毫摩爾/升以下時，這套系統幾乎不啟動，而一旦濃度超過10毫摩爾/升，反應會陡然增強，這恰好和臨床上診斷糖尿病的血糖標準（空腹血糖超過11.1毫摩爾/升）基本吻合。

用細菌降糖

傳感器造出來了，但它本身治不了病，仍然需要配合一個“底盤”，一種能安全進入人體、并把這套感知能力帶到它該發揮作用的地方——腸道里去的細菌。

團隊選中的，是一種益生菌——大腸桿菌Nissle 1917（EcN）。這個菌株已經在臨床上使用了近百年，“選擇它的原因之一是離應用更進一步，因為該菌種已在部分上市銷售的益生菌產品中應用了。”葉海峰在接受《科技日報》采訪時表示。

有了“底盤”，團隊把改造好的HexR傳感器，通過基因編輯手段“裝”進了它的體內。到這一步，細菌已經具備了感知葡萄糖、并在血糖升高時打開基因開關的能力。

而開關打開之后，后面接的是什么，才真正決定這種細菌有沒有用。

答案是GLP-1。葉海峰團隊把一段編碼人GLP-1類似物的基因，直接接在了“血糖傳感器”的下游。一旦傳感器被激活，細菌就會啟動自身的“降糖藥”蛋白質合成系統，實時生產GLP-1。

到了這一步，患者服藥——血糖升高/降低——傳感器開/關——藥物分泌/停止，這一完成的精準降糖路徑便準備就緒。

團隊將這種療法命名為“GIFT”——既是“葡萄糖感知與功能性響應益生菌”的英文簡稱，“也希望它能成為送給糖尿病患者的一份禮物”，葉海峰對《中國科學報》說。

動物研究顯示，在多種糖尿病小鼠模型中，連續口服GIFT三十天后，血糖、糖耐量、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白全面改善，肝臟、腎臟、腸道的相關損傷指標也跟著好轉。

而在自發性2型糖尿病食蟹猴模型中，單次口服GIFT的降糖療效可持續3天；每3天給藥、連續干預5周后，動物糖耐量與胰島素抵抗顯著緩解，全程血常規、肝腎功能均未出現異常指標。

推進臨床轉化

更具說服力的，是團隊在小鼠實驗中，將GIFT與明星降糖藥“司美格魯肽”進行了頭對頭比較。

結果顯示，單次口服GIFT后，小鼠血清里的GLP-1濃度峰值大約只有司美格魯肽組的五十分之一，但這種“低濃度”已經具備了降糖的療效。

在司美格魯肽注射后6小時后，小鼠免疫球蛋白E升高、干擾素β升高等炎性現象，提示過敏、甲狀腺相關不良反應等，而口服GIFT細胞未發生副作用。

此外，當進一步聯用胰島素后，司美格魯肽組小鼠的低血糖發生率顯著升高，而GIFT由于能實時感知血糖變化、按需釋放降糖物質，聯用后并未觀察到低血糖風險的增加。

“研究的過程很坎坷，但很有意義。”葉海峰在接受《中國科學報》采訪時稱，GIFT構建了一套完整的“感知—響應—調節—反饋”閉環系統，形成自主響應的調控過程。

這意味著未來患者不僅有望告別注射，還能夠避免持續高濃度藥物帶來的全身性不良反應，且有望降低低血糖風險。

但他們同樣在文章中表示，這套系統還存在著不少挑戰，包括“基因回路”目前需要靠質粒攜帶，這是一段獨立于細菌染色體、能自我復制卻相對不穩定的DNA，長期定植的穩定性還需要提升。

此外，大腸桿菌Nissle 1917自帶一個已知會產生基因毒性物質的基因區段，后續版本里還要將其敲除。

據報道，目前團隊正依托產業化合作，計劃將GIFT做成能夠抵御胃酸的腸溶膠囊，倘若一切順利，預計兩年左右能拿到美國食品藥品監督管理局的一般公認安全（GRAS）認證，以保健品形式上市。

“非人靈長類動物的研究結果給了團隊很大的信心。”葉海峰表示，科研成果要以轉化應用作為目標，未來團隊將進一步驗證智能益生菌菌株的長期安全性，推動技術的臨床轉化與產業化落地，為糖尿病管理打通可行新路徑。

來源：醫學界

校對：蔡 菜

運營：趙 靜

責編：汪 航

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