今年國內(nèi)首位 CNS 大滿貫！北京大學(xué)雷曉光三個月集齊「三大頂刊」，半年連發(fā) 8 篇

近年來，隨著研究的深入，科學(xué)家們越來越發(fā)現(xiàn)小分子在生命科學(xué)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并認(rèn)為小分子是生物中心法則的另一個重要組成部分。作為國內(nèi)化學(xué)與生命科學(xué)交叉領(lǐng)域的領(lǐng)軍學(xué)者之一，北京大學(xué)雷曉光教授團(tuán)隊長期致力于發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用新穎的活性小分子和化學(xué)技術(shù)去系統(tǒng)深入地研究重要生命過程，并闡明與人類重大疾病密切相關(guān)的生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中新的分子作用機(jī)制，驗證全新的藥物靶點(diǎn)，從而幫助解決重大生物醫(yī)學(xué)難題。

2026 年至今，雷曉光教授以通訊作者在 Cell、Science、Nature 等雜志發(fā)表高水平研究論文 8 篇（見參考文獻(xiàn)），報道了團(tuán)隊在化學(xué)生物學(xué)與天然藥物生物合成領(lǐng)域的系統(tǒng)性突破。本期精選部分的研究涵蓋酶工程改造、植物天然產(chǎn)物生物合成解析、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與腫瘤免疫調(diào)控等方面。

第一篇

2026 年 6 月 17 日，雷曉光教授團(tuán)隊與武漢大學(xué)高磊團(tuán)隊合作，在 Science Advances 雜志發(fā)表題為 Characterization of the biosynthetic enzymes of the Morus alba benzofuran natural products 的研究論文，首次完整解析了桑樹中代表性苯并呋喃化合物 moracin M 的生物合成通路，系統(tǒng)破解了植物來源苯并呋喃類天然藥物生物合成難題。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec4824

借助系統(tǒng)發(fā)育分析與轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，研究團(tuán)隊完成了從對香豆酰輔酶 A 到氧化白藜蘆醇的合成通路解析。接下來，通過團(tuán)隊自主開發(fā)的無標(biāo)記熱蛋白質(zhì)組學(xué)（TPP）策略（其基于酶與底物/產(chǎn)物結(jié)合后熱穩(wěn)定性變化的原理，無需對底物進(jìn)行化學(xué)衍生化，適用于難以修飾的分子），并經(jīng)活性引導(dǎo)的蛋白純化富集后，從桑樹裂解液中定量檢測了 1061 種蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)僅一種漆酶（MaLAC）在底物處理下呈現(xiàn)顯著熱位移，后續(xù)的抑制劑實(shí)驗更是進(jìn)一步證實(shí) MaLAC 是體內(nèi)外催化該環(huán)化反應(yīng)的主要酶。

隨后，團(tuán)隊在畢赤酵母中異源表達(dá)并獲得了活性 MaLAC，還在本氏煙草中共表達(dá) At4CL、MaC2′H1、MaORS1 和 MaLAC，以對香豆酸為底物成功合成了 moracin M，實(shí)現(xiàn)完整通路的異源重構(gòu)。所以說，該研究不僅揭示了 moracin M 的生物合成途徑，為苯并呋喃類天然產(chǎn)物的綠色生物制造奠定了基礎(chǔ)，同時團(tuán)隊開發(fā)的無標(biāo)記 TPP 策略，還為植物天然產(chǎn)物酶的發(fā)現(xiàn)提供了新工具。

第二篇

2026 年 6 月 11 日，雷曉光教授團(tuán)隊與中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所閆建斌研究員團(tuán)隊合作，在 Cell 雜志發(fā)表重磅研究論文：Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine，首次闡明了兩類三尖杉抗癌生物堿的完整生物合成通路，并實(shí)現(xiàn)了異源重構(gòu)，同時還填補(bǔ)了三尖杉生物堿合成領(lǐng)域長期存在的知識與技術(shù)空白。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.007

研究團(tuán)隊綜合運(yùn)用多組學(xué)分析、化學(xué)合成、酶學(xué)表征與計算生物學(xué)等策略，同時結(jié)合代謝組與轉(zhuǎn)錄組的加權(quán)共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，并創(chuàng)新性地以通路兩端已知酶為錨點(diǎn)，逐步鎖定候選基因，最終鑒定到 13 個關(guān)鍵催化酶，并完整勾勒出從芳香氨基酸出發(fā)、經(jīng)多步氧化還原與甲基化反應(yīng)的完整代謝脈絡(luò)。

更加核心的發(fā)現(xiàn)是一對序列相似度高達(dá) 91.6% 的同源 P450 酶 ——CfCYP2 與 CfCYP3，兩者利用同一中間體，卻通過差異化氧化分別導(dǎo)向三尖杉堿與高刺桐堿兩條分支，構(gòu)成通路的核心「分子開關(guān)」。明確全部催化元件后，研究團(tuán)隊分別組裝了兩套核心酶基因組合，并成功在本氏煙草中完成異源通路重構(gòu)，產(chǎn)物與天然標(biāo)準(zhǔn)品高度吻合，成功實(shí)現(xiàn)了兩類抗癌生物堿人工合成路線的完整復(fù)刻，是植物天然藥物生物制造領(lǐng)域的里程碑研究。

第三篇

2026 年 5 月 8 日，清華大學(xué)劉玉樂、北京大學(xué)雷曉光和武漢大學(xué)高磊研究團(tuán)隊合作，在 Cell 雜志發(fā)表了題為 Genetic basis of phytoalexin-mediated chemical defense in plants 的研究論文，首次闡明了植物廣譜殺菌性植保素 debneyol 的完整生物合成通路及其精密調(diào)控機(jī)制，揭示了 miR1919-MCD1 模塊調(diào)控 debneyol 合成的分子機(jī)制等，為作物抗病育種及 debneyol 的合成生物學(xué)量產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.021

這一研究通過病毒介導(dǎo)的 miRNA 沉默篩選，發(fā)現(xiàn) miR1919 靶基因 MCD1 的過表達(dá)可以觸發(fā)細(xì)胞死亡并伴隨 debneyol 積累。具體來說，MCD1 可與 EAS 互作，依賴 EAS 活性改變 5-EA 下游代謝產(chǎn)物的分布，當(dāng)農(nóng)桿菌侵染時，MCD1 過表達(dá)使代謝流重定向至 debneyol 分支。此外，通過多組學(xué)與生化分析，團(tuán)隊還完整解析了 debneyol 的三步合成路徑：FPP 經(jīng) EAS 環(huán)化生成 5-EA，再經(jīng) EAE 環(huán)氧化為 (R)-5-EA-11,12-epoxide，最后經(jīng) EH1 水解生成終產(chǎn)物 debneyol，并在酵母中成功重構(gòu)該通路，解決了自 1979 年以來 debneyol 生物合成機(jī)制的長期未解問題。

在機(jī)制層面，他們發(fā)現(xiàn) MCD1 不僅轉(zhuǎn)錄上調(diào) EAS、EAE 等通路基因，還作為代謝組織者（metabolic organizer），通過組裝 EAS-EAE-EH1 多酶復(fù)合體增強(qiáng) EAE 催化效率并誘導(dǎo)底物通道效應(yīng)，將代謝流精準(zhǔn)重定向至 debneyol 分支，拓展了人們對代謝調(diào)控模式的認(rèn)知，為廣譜抗病作物育種和 debneyol 的批量生產(chǎn)提供了新策略。

第四篇

2026 年 4 月 9 日，雷曉光教授團(tuán)隊與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)曹燦團(tuán)隊合作，在 Nature Chemical Biology 雜志發(fā)表了題為 Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment 的研究論文，報道了他們開發(fā)的首個靶向 MRGPRX4 的小分子反向激動劑 HEP-50768，為膽汁淤積瘙癢的精準(zhǔn)治療提供了全新方案。

https://doi.org/10.1038/s41589-026-02195-0

首先，研究團(tuán)隊針對 MRGPRX4 開展了大規(guī)模高通量篩選，從逾十萬個小分子中獲取先導(dǎo)化合物，并經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化，最終獲得高效、高選擇性的候選藥物 ——HEP-50768，其可顯著抑制膽汁酸誘導(dǎo)的受體激活，還可降低 MRGPRX4 的基礎(chǔ)活性，呈現(xiàn)出典型的反向激動劑特征。

接下來的研究中，他們通過解析 HEP-50768 與 MRGPRX4 復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并結(jié)合分子動力學(xué)模擬等策略，從結(jié)構(gòu)水平闡明了受體被抑制的分子基礎(chǔ)。在臨床前評估中，他們觀察到，HEP-50768 在人源化 MRGPRX4 大鼠模型中顯著抑制膽汁酸誘導(dǎo)的搔抓行為，表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗瘙癢活性。同時，該化合物在大鼠和恒河猴中展現(xiàn)出優(yōu)良的藥代動力學(xué)特征，并且脫靶風(fēng)險低、整體耐受性良好，這也為其進(jìn)入臨床研究奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。

據(jù)悉，HEP-50768 目前已成為全球范圍內(nèi)唯一一個針對該靶標(biāo)進(jìn)入 I 期人體臨床試驗階段的候選藥物，在未來，有望為廣大慢性膽汁淤積瘙癢患者帶來真正有效的治療選擇。

第五篇

2026 年 4 月 7 日，中科院物理所姜道華、北京大學(xué)雷曉光、華中科技大學(xué)龔健科共同通訊在 Cell Discovery 雜志發(fā)表文章：Structural basis of glucosinolate recognition and transport by plant GTR1，解析了植物 GTR1 在向外開放、向內(nèi)開放及底物結(jié)合等多種功能狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，并揭示了 GTR1 識別并轉(zhuǎn)運(yùn)硫代葡萄糖苷（GLS）的分子機(jī)制。

https://doi.org/10.1038/s41421-026-00884-7

研究人員首先解析了 GTR1 在向外開放、向內(nèi)開放及底物結(jié)合四種狀態(tài)下的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并從中捕捉轉(zhuǎn)運(yùn)循環(huán)的關(guān)鍵構(gòu)象，隨后通過突變體功能實(shí)驗驗證底物識別與質(zhì)子偶聯(lián)的關(guān)鍵殘基：GTR1 的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）通過錨定 TM7 維持轉(zhuǎn)運(yùn)活性，而正電空腔內(nèi)的 K79 與 R196 分別識別 GLS 的硫酸根與葡萄糖基，M420 等疏水殘基則能夠與可變側(cè)鏈形成范德華力，共同決定 GTR1 的廣譜底物識別能力。此外，他們還通過分子動力學(xué)模擬揭示質(zhì)子化誘導(dǎo) E1X1X2E2K 基序解離及構(gòu)象轉(zhuǎn)換的動態(tài)過程。這一研究為理解 GTR1 如何轉(zhuǎn)運(yùn) GLSs 提供了機(jī)制層面的見解，并有望在未來助力作物品質(zhì)改良和抗蟲能力的提升。

第六篇

2026 年 1 月 29 日，雷曉光教授團(tuán)隊在 Science 雜志發(fā)表了題為 Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation 的研究論文，他們通過對自然界中經(jīng)典的醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）進(jìn)行理性改造，成功將其轉(zhuǎn)化為氧化型酰胺合成酶（oxidative amidase, OxiAm），OxiAm 能夠通過氧化酰胺化直接偶聯(lián)醛和胺來形成酰胺。

https://doi.org/10.1126/science.adw3365

酰胺鍵是藥物分子中最普遍的結(jié)構(gòu)單元之一。例如，在 2023 年零售額前 200 的小分子藥物中，就有 117 種含有至少一個酰胺鍵。然而，其傳統(tǒng)化學(xué)合成通常依賴過量偶聯(lián)試劑活化羧酸，這一策略存在原子經(jīng)濟(jì)性差、廢棄物多、底物兼容性受限等問題。

上述研究首先通過解析對羥基苯甲醛脫氫酶（PHBDD）及其突變體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了「水解通道」與「胺解通道」的底物分流機(jī)制，并對結(jié)合口袋中的幾個保守氨基酸殘基進(jìn)行替換，以創(chuàng)造更疏水、更寬敞的環(huán)境，從而增強(qiáng)胺的結(jié)合和反應(yīng)活性。隨后，經(jīng)過多輪定向進(jìn)化，最終獲得的工程化 OxiAm 展現(xiàn)出廣泛的底物范圍和高度選擇性，并以酰胺為主要產(chǎn)物。接下來，該團(tuán)隊將 OxiAm 與醇脫氫酶偶聯(lián)，開發(fā)出從醇直接合成酰胺的一鍋級聯(lián)反應(yīng)，并將其應(yīng)用于 vadadustat、imatinib 等五種含酰胺藥物的簡化路線設(shè)計，展現(xiàn)出更優(yōu)原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性的替代合成路線。該策略為合成結(jié)構(gòu)多樣的酰胺提供了綠色、通用的平臺，突顯了酶工程通過生物催化合成推動制藥制造發(fā)展的潛力。

第七篇

2026 年 1 月 28 日，中國科學(xué)院物理研究所姜道華、北京大學(xué)雷曉光教授、范俊萍副研究員和東北農(nóng)業(yè)大學(xué)姜巨全教授共同通訊，在 Nature 雜志發(fā)表文章：Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα-OSTβ，該研究解析了人膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OSTα-OSTβ 的冷凍電鏡高分辨率結(jié)構(gòu)，為膽汁淤積等膽汁酸穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)代謝性疾病的藥物開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09934-8

膽汁酸是膽固醇代謝中的關(guān)鍵產(chǎn)物之一，其在脂質(zhì)吸收、能量代謝和炎癥調(diào)控等生物學(xué)過程中均發(fā)揮著重要作用，其在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)則由多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)同維持。其中，OSTα-OSTβ 作為介導(dǎo)膽汁酸雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的核心外排蛋白，其組裝方式、底物結(jié)合位點(diǎn)及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚不清楚。

為了解決上述難題，該研究通過冷凍電鏡技術(shù)，成功捕捉到 OSTα/β 與內(nèi)源性底物脫氫表雄酮硫酸鹽（DHEAS）及膽固醇類似物的結(jié)合狀態(tài)，闡明了 OSTα/β 發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，具體來說，OSTα 的 TM5-TM6 與棕櫚酰鏈共同構(gòu)成一個側(cè)向開放的「蛋白脂質(zhì)型」底物口袋，并且位于正電性空腔中央的 K191 殘基對底物跨膜翻轉(zhuǎn)至關(guān)重要。此外，結(jié)合分子動力學(xué)模擬，他們還提出了一種有別于傳統(tǒng)「交替訪問」模式的「脂質(zhì)翻板式」轉(zhuǎn)運(yùn)模型，即底物在電化學(xué)梯度驅(qū)動下沿膜內(nèi)半通道完成頭尾翻轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)雙向運(yùn)輸。這些發(fā)現(xiàn)深化了對膽汁酸生理調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，更為靶向 OSTα/β 的創(chuàng)新藥物設(shè)計奠定了堅實(shí)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。

第八篇

2026 年 1 月 8 日，武漢大學(xué)張金方團(tuán)隊與北京大學(xué)雷曉光團(tuán)隊合作在 Nature Cancer 雜志發(fā)表了題為 CDK10 suppresses nucleic acid sensors-mediated antitumor immunity 的研究論文。

https://doi.org/10.1038/s43018-025-01100-3

研究人員通過體內(nèi)激酶組 CRISPR 篩選策略，系統(tǒng)鑒定出 CDK10 是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵激酶，具體來說，CDK10 通過磷酸化 DNMT1 和 RAP80，分別抑制 dsRNA 和 R-loop 積累，從而沉默 MDA5 與 cGAS-STING 介導(dǎo)的先天免疫通路，而 CDK10 的敲除則可重塑腫瘤微環(huán)境，并顯著增強(qiáng) CD8? T 細(xì)胞浸潤及抗腫瘤免疫。

在轉(zhuǎn)化研究方面，他們高通量篩選并鑒定到 ponatinib 與 NVP-AST487 為選擇性 CDK10 抑制劑，兩者單用或聯(lián)合抗 PD-1 在多種小鼠模型中均有效抑制腫瘤生長，且安全性良好。臨床數(shù)據(jù)也顯示，CDK10 低表達(dá)與患者免疫治療更好響應(yīng)及更長生存顯著相關(guān)。

整體來看，這 8 篇論文并不是零散的單點(diǎn)突破，而是共同勾勒出雷曉光團(tuán)隊清晰而穩(wěn)定的研究主線：一方面圍繞天然產(chǎn)物和關(guān)鍵小分子，持續(xù)推進(jìn)生物合成通路解析、關(guān)鍵酶發(fā)現(xiàn)與改造以及復(fù)雜體系的異源重構(gòu)；另一方面又不斷將這些基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)延伸至結(jié)構(gòu)機(jī)制闡明、靶點(diǎn)驗證與候選藥物開發(fā)，形成了從「機(jī)制解析」到「轉(zhuǎn)化啟發(fā)」的完整鏈條。

參考文獻(xiàn)

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7. Wang, K., Fan, J., Chen, H., Huang, B., Chi, C., Yan, R., Wu, D., Zhou, F., Zhang, W., Jiang, J., Lei, X., & Jiang, D. (2026). Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα-OSTβ. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09934-8.

8. Xu, G., Gu, F., He, C., Wang, X., Xiang, B., Fan, L., Chen, B., Peng, J., Sun, Y., Shi, J., Xing, X., Yao, Y., Dai, P., Li, H., Xiong, W., Liu, H., Xiao, R., Qing, G., Jiang, C., Jiang, B., Lei, X., & Zhang, J. (2026). CDK10 suppresses nucleic acid sensors-mediated antitumor immunity. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-025-01100-3.