Diabetes｜殷峻團隊揭示β-羥基丁酸經GPR109A調控腸道和肝臟糖轉運，改善1型糖尿病糖代謝的新機制

1 型糖尿病以胰島 β 細胞破壞和絕對胰島素缺乏為主要特征。盡管胰島素制劑、血糖監測技術和治療模式不斷進步，許多患者的血糖控制仍不理想。酮體，尤其是 β- 羥基丁酸（ β-hydroxybutyrate ， 3HB ），既是脂肪酸氧化產生的重要能量底物，也具有代謝信號分子的作用。在胰島素嚴重缺乏時，酮體過度生成和蓄積是糖尿病酮癥酸中毒的重要代謝特征。然而，在非酸中毒狀態下， 3HB 是否參與 1 型糖尿病的葡萄糖穩態調節，其具體作用及分子機制尚未得到充分闡明。

近日，上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院殷峻教授團隊在國際糖尿病期刊 Diabetes 發表題為β-HydroxybutyrateImproves Glucose Metabolism inStreptozotocin-Induced Type 1 Diabetes by Inhibiting Gut and Liver Glucose Transporters via GPR109A的研究論文。該研究發現，3HB可通過激活GPR109A，抑制腸道和肝臟糖轉運蛋白的異常表達，減少腸道糖吸收和肝臟糖攝取，從而改善鏈脲佐菌素（ streptozotocin ， STZ ）誘導的1型糖尿病小鼠血糖及糖原性肝病。研究揭示了3HB作為代謝信號分子參與葡萄糖穩態調控的新機制。

從臨床 觀察 發現血糖與血酮的反向變化

團隊首先在人群研究中觀察到，在低碳水化合物飲食干預期間，內源性胰島素缺乏糖尿病患者的空腹血糖下降與血酮升高呈顯著負相關。進一步通過連續血糖監測和連續血酮監測發現，血糖和 血酮在全天 范圍內呈現顯著的反向波動趨勢。這一結果提示，在非酮癥酸中毒狀態下，適度升高的酮體可能參與葡萄糖穩態調節。

由于人群觀察只能提示相關性，研究團隊進一步在動物模型中驗證 3HB 是否直接參與這一過程。

3HB 改善 1 型糖尿病小鼠的糖代謝

研究團隊 對 STZ 誘導的 1 型糖尿病小鼠給予口服 3HB 干預。結果顯示， 3HB 可顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖和隨機血糖，并改善腹腔葡萄糖耐量和口服葡萄糖耐量。其中， 3HB 對口服葡萄糖耐量的改善更為明顯，提示腸道可能是其發揮代謝調節作用的重要部位之一。

與此同時，上述血糖改善并未伴隨體重、攝食量、血脂及相關激素水平的顯著變化，提示 3HB 的降糖效應不能歸因于 攝食 或全身激素水平改變。

3HB 協同抑制腸道糖吸收和肝臟糖攝取

STZ 誘導的糖尿病小鼠不僅表現為高血糖，還出現明顯的肝腫大、肝糖原異常蓄積及血清轉氨酶升高，呈現糖原性肝病特征。 3HB 干預后，小鼠肝臟體積和重量下降，肝細胞內糖原異常沉積明顯減少，肝功能指標亦得到改善。

PET/CT 成像顯示， 3HB 可同時降低腸道和肝臟對 1?F-FDG 的攝取。進一步檢測發現，糖 尿病小鼠肝臟 GLUT2 和 GLUT5 ，以及小腸 SGLT1 、 GLUT2 和 GLUT5 的表達均明顯升高，而 3HB 干預可顯著抑制這些糖轉運蛋白的異常表達。同時， 3HB 還調節肝臟糖原合成與分解相關信號，減少肝臟糖攝取和糖原過度沉積。

這些結果表明， 3HB 可通過腸 — 肝協同作用改善糖代謝：一方面抑制腸道糖轉運和吸收，減少進入循環的外源性糖負荷；另一方面降低肝臟糖攝取及糖原異常蓄積，從而共同改善高血糖和糖原性肝病。

3HB 通過 GPR109A 發揮代謝調節作用

為進一步明確 3HB 的分子機制，研究團隊發現， 抑制 3HB 受體 GPR109A 后， 3HB 對糖轉運蛋白表達和葡萄糖攝取的抑制作用均顯著減弱。進一步研究顯示， 3HB 的作用與 GPR109A 介 導的 PI3K/AKT/mTOR 信號通路抑制有關。由此，研究團隊提出了 “3HB—GPR109A—PI3K/AKT/mTOR— 糖轉運蛋白 ” 這一新的代謝調節通路。

研究意義

研究結果提示， 3HB 不僅是能量代謝產物，還可作為代謝信號分子參與葡萄糖穩態調節。這一發現拓展了人們對酮體生理功能的認識，也為理解胰島素缺乏狀態下的代謝適應機制及糖原性肝病的發生發展提供了新的研究視角。

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院內分泌 代謝科 殷峻教授為論文通訊作者。博士研究生李少博 （ 現為河南科技大學第一附屬醫院內分泌 代謝科 醫師 ） 和王菁婕為論文共同第一作者。研究生辛春曉、董奕伶、謝安琪，以及上海市第八人民醫院內分泌 代謝科宋靜 、萬靜醫師為論文共同作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.2337/db25-1115

制版人：十一

學術合作組織

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