超越經典配對！這10項研究，為合成致死找到了新的突破口

編者按：近年來，合成致死作為精準腫瘤治療的重要策略，已從概念走向臨床現實。繼多款PARP抑制劑陸續獲批、在BRCA1/2突變癌癥中取得成功之后，MSI-H/dMMR-WRN、MTAP-PRMT5等新興靶點組合也備受矚目，多款候選療法已進入臨床試驗階段。

在合成致死領域，藥明康德從研發早期就支持全球創新者推進療法開發，通過靶點發現、候選藥物篩選等賦能服務，助力合作伙伴的創新項目加速落地。例如在生物學驗證環節，其不僅提供一系列面向合成致死靶點的體外評估工具，還針對PARP、PRMT5和WRN靶點建立了近百種癌癥動物模型以支持體內評估，為新一代合成致死療法的研發提供支持。

當前，科學界正在持續探索類似于BRCA-PARP的“黃金組合”。近期，多項研究展現了合成致死領域的前沿趨勢：研究愈加關注多個修飾基因對合成致死效應的共同調控，為聯合療法的開發提供新方向；更多全新的合成致死組合與機制涌現，有望為多種難治性腫瘤提供新的潛在治療策略。本文將盤點2026年上半年的合成致死前沿科學進展。

多基因調控解鎖聯合療法

長期以來，合成致死往往被視作兩個基因之間的二元相互作用，經典案例如BRCA與PARP的配對。但如今，科學家們逐漸意識到，這一機制遠比最初認為的更復雜——合成致死效應不僅限于雙基因層面，更受到多個修飾基因的共同調控。這一新視角為聯合用藥設計提供指導，有助于圍繞合成致死靶點及相關耐藥機制開發創新療法。

一項近期發表于Science Translational Medicine的研究，就體現了這一趨勢。抑癌基因BRCA1相關蛋白1（BAP1）的失活突變在多種癌癥中廣泛存在，但其在不同癌種中的作用機制尚不清晰。研究團隊通過高通量篩選，發現了BAP1的合成致死伴侶——LSD1和PARP1。在小鼠實驗中，聯合使用LSD1抑制劑SP2509或SP2577和PARP1抑制劑奧拉帕尼，能有效降低腫瘤負荷，并延長BAP1缺陷腫瘤異種移植小鼠模型的生存期。由此，這項研究提出了一種適用于多種BAP1突變癌癥的潛在聯合治療策略。

另一項發表于Nature Communications的研究，也通過對合成致死機制的挖掘，提出了KRASG12D抑制劑與PARP抑制劑的聯合治療策略。KRAS G12D是胰腺導管腺癌（PDAC）的常見突變。這項研究發現，KRAS G12D抑制會導致包括BRCA1在內的同源重組（HR）相關蛋白表達下調，誘導HR缺陷，讓腫瘤對PARP抑制劑更加敏感。基于這一策略，研究團隊將KRAS G12D抑制劑與PARP抑制劑聯用，在小鼠模型中證實了兩者能產生持久的抗腫瘤作用。

新型合成致死組合涌現

如今，該領域的另一個重要趨勢是新型合成致死組合的持續拓展。繼經典的BRCA-PARP之后，MSI-H/dMMR-WRN、MTAP-PRMT5組合也相繼顯示出初步治療潛力。數十款基于合成致死機制的候選藥物處于臨床開發階段。近期，更多具有轉化潛力的新型合成致死組合在前沿研究中涌現。

Nature Chemical Biology期刊的一項研究，就揭示了一種全新的合成致死機制：參與堿基切除修復、DNA去甲基化和轉錄調控的胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG），可以作為p53缺陷型腫瘤的合成致死靶點。TDG與p53協同促進一種RNA解旋酶的轉錄。根據合成致死機制，在p53缺陷型癌細胞中，抑制TDG導致RNA解旋酶表達下調，進而引起異常的雙鏈RNA積累，最終抑制腫瘤生長并增強抗腫瘤免疫反應。基于這一思路，研究團隊開發出一款特異性阻斷TDG與DNA結合的共價小分子抑制劑C-271，其在抑制p53缺陷型腫瘤方面表現出顯著效果，驗證了TDG與p53之間的合成致死效應。

針對KRAS突變急性髓系白血病（AML），一項發表于Cell Metabolism的研究基于代謝弱點，揭示了一種獨特的合成致死策略。研究團隊發現了一種能特異性清除KRAS突變細胞的化合物，該化合物能夠同時抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）和線粒體NAD+轉運蛋白SLC25A51，造成了一種合成致死脆弱性。這一發現揭示了KRAS突變AML的特異性代謝弱點，為開發高效的雙靶點聯合療法提供了新方向。

針對缺乏特異性療法的乳腺癌亞型——浸潤性小葉癌（ILC），一項發表于Cancer Research的研究揭示了一種基于CDH1基因缺失的合成致死新策略。CDH1缺失時，ILC細胞高度依賴富含膠原的細胞外基質生存。利用這一特性，研究發現整合素ITGAV和ITGB5可作為CDH1的合成致死伴侶。而一款處于臨床階段的賴氨酰氧化酶（LOX）抑制劑，能通過重塑膠原基質，下調ITGAV/ITGB5及MYC等關鍵信號通路，從而阻斷腫瘤生長與轉移，為這類乳腺癌提供了潛在的合成致死新策略。

在另一項Nature Communications研究中，針對上皮-間充質轉化（EMT）驅動的腫瘤轉移及耐藥的難題，研究團隊揭示了一種基于旁系同源基因對ELMO2-ELMO3的合成致死新機制。在發生EMT的間充質樣細胞中，調控因子抑制了ELMO3的轉錄，使細胞產生對ELMO2的功能依賴；此時若抑制ELMO2，因缺乏ELMO3的補償，將導致過度自噬及自噬依賴性細胞死亡，形成典型的合成致死效應。針對這一機制，研究團隊篩選出一款小分子抑制劑，能特異性殺傷ELMO3低表達的間充質樣癌細胞及耐藥細胞。這一結果為克服EMT相關的治療抵抗提供了新的合成致死策略。

值得一提的是，對于已知的合成致死組合，近期研究同樣取得了一系列候選分子與研究方法的創新。

例如，針對MSI-H腫瘤對WRN的合成致死依賴，研究人員理性設計了兩類新型WRN抑制劑——螺環化合物和苯并稠合雜環類似物，其中一款分子Q15表現出理想的體外活性和細胞選擇性，展現出新型WRN抑制劑的潛力。針對另一個極具吸引力的合成致死靶點——DNA聚合酶θ（Polθ），近期研究開發了一款新型Polθ解旋酶抑制劑SY-589。其在體外表現出抗腫瘤活性，并且與PARP抑制劑具有協同效應，展現出通過聯合療法克服PARP抑制劑耐藥性的潛力。而在分子膠領域，HBS1L降解劑TNG961展現出抑制PRMT5抑制劑耐藥腫瘤生長的潛力，該分子有望進入臨床評估。此外，針對WRN抑制劑難以通過傳統高通量篩選獲得的難題，近期研究利用非共價片段篩選技術，成功發現新的WRN可成藥變構位點，為突破藥物發現瓶頸、開發特異性WRN抑制劑提供了更精確的結構基礎。

從多基因調控網絡的挖掘到新型靶點組合的拓展，這些合成致死研究正突破傳統限制，為攻克復雜癌癥及耐藥難題開辟出更廣闊的治療前景。

一體化平臺助力合成致死藥物研發

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，支持包括合成致死療法在內的多種創新抗癌療法開發。

例如，針對合成致死藥物早期開發階段在靶點驗證、機制評估與模型選擇等方面的挑戰，藥明康德生物學平臺（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學服務和解決方案，支持從靶點發現到候選藥物篩選的各類單體或一體化項目。

在體外檢測方面，以針對PARP靶點的新藥開發為例，WuXi Biology可提供一系列評估工具。針對PARP抑制劑的主要靶點PARP1和PARP2，化學發光檢測可評估其結合活性，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選。對于PARP家族的其他成員，WuXi Biology同樣具備檢測能力，可根據客戶的需求定制PARP相關檢測。

在體內評估方面，針對PARP抑制劑的合成致死伴侶BRCA，WuXi Biology已建立近40種與BRCA缺失相關的動物模型，覆蓋乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等多種癌癥類型，為候選PARP抑制劑的體內研究提供了多樣化工具支持。同時，團隊還構建了模擬PARP抑制劑耐藥性的動物模型，助力合作伙伴深入理解耐藥機制，并探索潛在的應對策略，如組合療法或新一代靶向治療。此外，針對PRMT5和WRN這兩條具有前景的新興合成致死信號通路，WuXi Biology開發了約50款動物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代合成致死療法的研發和評估提供有力支持。

合成致死作為癌癥精準治療的關鍵策略，正隨著基礎研究的深入與臨床驗證的加速釋放出應用潛力。期待隨著新靶點與新機制的不斷涌現，更多創新療法將從實驗室走向臨床應用，最終造福全球患者。

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