突破血腦屏障：腦穿梭生物藥物的發(fā)展與臨床應(yīng)用

引言

血腦屏障是藥物開發(fā)者面臨的主要挑戰(zhàn)之一，它“更像是一條護(hù)城河而非一層膜”。血腦屏障以極高的選擇性保護(hù)大腦，但同時(shí)也阻止了許多強(qiáng)效療法的進(jìn)入，包括抗體、酶和其他生物藥物，這些藥物分子量過大，無法以有意義的數(shù)量穿越大腦特化的脈管系統(tǒng)。

2026 年 3 月 25 日，Denali Therapeutics的tividenofusp alfa（Avlayah）在美國獲批上市，標(biāo)志著在攻占大腦通道方面的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這種首創(chuàng)藥物利用天然運(yùn)輸途徑進(jìn)入大腦——以轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）作為分子擺渡船——并確立了受體介導(dǎo)的腦遞送作為一種臨床可行的治療策略。腦遞送“解鎖了生物藥物開發(fā)的最后邊界之一”。

一、已獲批的腦穿梭生物藥物

Tividenofusp alfa獲批用于治療亨特綜合征（Hunter syndrome）的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，這是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積癥，會導(dǎo)致有毒的硫酸乙酰肝素在大腦中積聚。在開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，該藥物使腦脊液中硫酸乙酰肝素水平降低了“超過90%”，并顯示出臨床獲益的跡象。Tividenofusp alfa依賴于一種可重復(fù)使用的工程化Fc穿梭支架，將酶偷運(yùn)進(jìn)大腦。

Tividenofusp alfa是第三種獲批用于同一疾病的受體介導(dǎo)的血腦屏障穿越酶替代療法。JCR Pharmaceuticals的pabinafusp alfa（Izcargo）于2021年在日本獲批，Generium的verenafusp alfa（Clotilia）于去年在俄羅斯獲批。Pabinafusp alfa是一種融合蛋白，由連接在腦穿透抗體上的酶組成，其結(jié)構(gòu)包含IDS酶通過支架與TfR結(jié)合位點(diǎn)相連。

二、腦穿梭技術(shù)的平臺化發(fā)展

盡管亨特綜合征全球只有約2000名患者，這些藥物的商業(yè)潛力有限，但業(yè)內(nèi)人士表示，真正的回報(bào)在于現(xiàn)已得到驗(yàn)證的穿梭技術(shù)本身——以Denali的下一代平臺為代表，該平臺將腦穿透性Fc工程化支架與各種治療性載荷配對。這項(xiàng)技術(shù)現(xiàn)在正被應(yīng)用于解決各種腦部疾病，包括更常見的神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病。

BBB轉(zhuǎn)運(yùn)曾經(jīng)是一個(gè)小眾的遞送概念，如今已成為生物技術(shù)行業(yè)最快的平臺競賽之一。在構(gòu)建這個(gè)工具箱方面，全行業(yè)范圍的推動正在進(jìn)行中。過去一年見證了大量的BBB轉(zhuǎn)運(yùn)交易，涉及Roche、GSK、Novartis、Bristol Myers Squibb（BMS）等公司。初創(chuàng)公司如Aerska和Korsana Biosciences憑借自己的BBB穿梭方法闖入該領(lǐng)域。越來越多的穿梭療法正在進(jìn)入或準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

所有藥物均通過靶向TfR（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）或IR（胰島素受體）來實(shí)現(xiàn)血腦屏障穿透。包括DNL593、DNL952、DNL628、Trontinemab、RO7121932、ABBV-1758、ABL301等，適應(yīng)癥涵蓋FTD（額顳葉癡呆）、龐貝病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、帕金森病等。

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三、重點(diǎn)臨床候選藥物：Trontinemab

在臨床候選藥物中，Roche的trontinemab最受關(guān)注。這種阿爾茨海默病療法由一種雙特異性融合蛋白骨架組成，該骨架將抗淀粉樣蛋白抗體與靶向TfR的抗原結(jié)合片段（Fab）配對。

設(shè)計(jì)原理與療效

抗淀粉樣蛋白成分源自gantenerumab，這是一種曾經(jīng)很有前途的抗體，但在III期試驗(yàn)中未能減緩認(rèn)知衰退。通過加裝一個(gè)TfR結(jié)合模塊——Roche將其品牌化為“Brainshuttle”——研究人員賦予了這種構(gòu)建體新的生命。在猴子中，與親本未結(jié)合抗體相比，trontinemab“將腦暴露量提高了高達(dá)18倍”。在早期臨床試驗(yàn)中，這種工程化生物制劑產(chǎn)生了“劑量依賴性的”淀粉樣蛋白和其他疾病相關(guān)生物標(biāo)志物水平的顯著降低。

值得注意的是，每四周給藥3.6 mg/kg的trontinemab，持續(xù)六個(gè)月，使超過90%的試驗(yàn)參與者通過PET成像定義為淀粉樣蛋白陰性。由此，它提供了比FDA批準(zhǔn)的抗淀粉樣蛋白抗體（劑量高出5-6倍）更快、更完全的淀粉樣蛋白降低。

安全性優(yōu)勢

更重要的是trontinemab的安全性特征：ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常）發(fā)生率要低得多。這種更低的腦腫脹和微出血發(fā)生率背后的原因尚在研究中，推測這是由于troninemab能夠通過TfR表達(dá)最高的腦毛細(xì)血管進(jìn)入大腦。相比之下，非穿梭抗體的抗體被認(rèn)為更多地沿著靠近腦表面的大型淀粉樣蛋白沉積血管穿越，從而引發(fā)與ARIA相關(guān)的血管炎癥。基于這些早期發(fā)現(xiàn)，預(yù)計(jì)trontinemab在減緩認(rèn)知衰退方面將至少與已獲批的抗淀粉樣蛋白藥物一樣好，甚至更好。如果該藥物也被證明耐受性更好，它可能成為“游戲規(guī)則的改變者”。

安全性設(shè)計(jì)優(yōu)化

Roche通過其Brainshuttle抗體的“倒置”結(jié)合方向設(shè)計(jì)來解決外周安全問題，該方向利用空間位阻在穿梭體與TfR結(jié)合時(shí)部分遮蔽Fc受體結(jié)合，但在與大腦中的淀粉樣蛋白結(jié)合時(shí)保持完整的免疫效應(yīng)活性。這部分非常重要，在外周，它屏蔽了與免疫細(xì)胞結(jié)合并可能導(dǎo)致副作用的分子部分，同時(shí)一旦釋放到大腦中仍允許產(chǎn)生治療效果。

盡管有這些設(shè)計(jì)改進(jìn)，TfR相關(guān)的毒性依然存在。在trontinemab的早期研究中，高達(dá)18%的參與者出現(xiàn)了短暫性貧血，可能反映了對表達(dá)TfR的網(wǎng)織紅細(xì)胞的殘留活性。

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四、腦穿梭體的工程策略

第一代策略：分子特洛伊木馬

目前尚無單一的腦穿梭體格式占據(jù)主導(dǎo)地位。相反，該領(lǐng)域正在匯聚于幾種不同的工程策略，這些策略基于不同的假設(shè)，關(guān)于如何最好地平衡腦攝取、受體參與、可制造性、組織分布和安全性。

最早期的策略，由已故的UCLA內(nèi)分泌學(xué)家、ArmaGen聯(lián)合創(chuàng)始人William Pardridge開創(chuàng)，直接將治療性載荷與結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)受體的抗體融合。Pardridge將這種方法稱為“分子特洛伊木馬”。一個(gè)主要例子是JCR的pabinafusp alfa，它由艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶與靶向TfR的抗體連接而成。JCR于2020年收購了ArmaGen，正在推進(jìn)針對其他溶酶體貯積癥的TfR靶向抗體酶融合療法管線。

但這種緊密偶聯(lián)帶來了挑戰(zhàn)。由于治療性載荷與轉(zhuǎn)運(yùn)抗體融合，每種藥物通常需要定制的分子重新設(shè)計(jì)——使制造復(fù)雜化并限制了方法的可擴(kuò)展性。

第二代策略：可重復(fù)使用的遞送平臺

Denali的平臺代表了解決該問題的第二代嘗試。該公司沒有為每次應(yīng)用構(gòu)建全新的融合蛋白，而是設(shè)計(jì)了緊湊的穿梭模塊，將受體結(jié)合元件整合到抗體支架的Fc尾部。然后可以將各種治療性貨物添加到這個(gè)共同的轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)上。這種方式的目標(biāo)是創(chuàng)建一個(gè)可重復(fù)使用的遞送底盤。

第三代策略：雙特異性抗體格式

第三種策略——由Freskg?rd及其時(shí)任Roche同事于2014年首次描述——正在成為該領(lǐng)域新進(jìn)入者BBB穿梭開發(fā)的主要格式。這種方法依賴于雙特異性抗體設(shè)計(jì)——通常是“2+1”格式，提供兩個(gè)針對治療靶點(diǎn)如淀粉樣蛋白-β的結(jié)合臂，和一個(gè)結(jié)合觸發(fā)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入大腦的受體的第三臂。

穿梭結(jié)構(gòu)域可以構(gòu)建為Fab、更小的單鏈可變片段（scFv）或納米抗體衍生的可變重鏈結(jié)構(gòu)域，取決于所需的結(jié)合強(qiáng)度、大小和藥代動力學(xué)。但它幾乎總是單價(jià)的，以盡量減少受體交聯(lián)并維持有效的轉(zhuǎn)胞吞作用。

親和力也很重要。工程化后與進(jìn)入端口受體結(jié)合過緊的穿梭模塊可能會“被困在腦內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)”，或者在釋放貨物之前被“分流到溶酶體降解途徑”。因此，許多開發(fā)者現(xiàn)在有意向下調(diào)整受體親和力，以利于瞬時(shí)結(jié)合和持續(xù)的BBB轉(zhuǎn)運(yùn) 。

這種雙特異性格式提供了更多的靈活性和可制造性，以及更自由的知識產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域。由于抗體專利涵蓋單一序列，新進(jìn)入者可以工程化新型TfR結(jié)合劑，而不會相互侵權(quán)。

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五、替代轉(zhuǎn)運(yùn)受體的探索

即使開發(fā)人員繼續(xù)改進(jìn)基于TfR的穿梭體，該領(lǐng)域的許多人也在思考其他受體是否更適合這項(xiàng)任務(wù)。對更好穿梭體設(shè)計(jì)的探索因此也擴(kuò)展到了尋找全新的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，這些途徑可能提供不同的藥代動力學(xué)、生物分布和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸特征。

CD98hc

最受關(guān)注的替代受體之一是CD98hc，這是一種幫助將氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦的跨膜蛋白。Denali和密歇根大學(xué)的兩支團(tuán)隊(duì)在2023年表明，CD98hc似乎通過一條比TfR更慢、更少降解的運(yùn)輸途徑將抗體引導(dǎo)通過BBB。

這種差異甚至激發(fā)了對雙靶向遞送載體的開發(fā)。Denali Therapeutics的科學(xué)家去年報(bào)告稱，工程化的同時(shí)結(jié)合TfR和CD98hc的雙特異性轉(zhuǎn)運(yùn)構(gòu)建體可以實(shí)現(xiàn)“比單獨(dú)靶向任一受體的穿梭體更高且更持久的腦暴露”。

其他受體平臺

除了這兩種受體，Voyager Therapeutics將其“NeuroShuttle”平臺錨定在堿性磷酸酶上，這是一種“介導(dǎo)工程化病毒衣殼BBB轉(zhuǎn)運(yùn)”的受體。Voyager正在利用這些發(fā)現(xiàn)來遞送基于AAV的基因療法和非病毒治療性載荷。與此同時(shí)，ABL Bio正在推進(jìn)一個(gè)利用已確定的IGF-1R進(jìn)入大腦門戶的平臺。

其他人則將網(wǎng)撒得更廣，尋找先前未被識別的BBB轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，這些途徑可能提供更干凈的生物分布特征或根本不同的細(xì)胞內(nèi)分選行為。在Manifold Bio，這種搜索已提升到工業(yè)規(guī)模。該公司使用大規(guī)模并行體內(nèi)篩選，在小鼠和猴子中評估數(shù)十萬個(gè)工程化抗體片段，跨越數(shù)百個(gè)候選BBB受體，尋找產(chǎn)生獨(dú)特特性的運(yùn)輸途徑和結(jié)合特征。去年年底，Roche“投入了這種搜索策略”，反映出越來越多的人認(rèn)識到BBB轉(zhuǎn)運(yùn)的未來可能不那么依賴于不斷完善TfR，而更多地依賴于系統(tǒng)地探索進(jìn)入大腦的全新生物入口途徑。

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結(jié)語

血腦屏障穿梭技術(shù)已經(jīng)從概念驗(yàn)證階段發(fā)展到臨床驗(yàn)證和初步獲批階段。Tividenofusp alfa的批準(zhǔn)和trontinemab的令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)，極大地推動了該領(lǐng)域的發(fā)展。大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)投入和多樣化的技術(shù)路線為未來的突破奠定了基礎(chǔ)。

然而，該領(lǐng)域仍面臨顯著挑戰(zhàn)：不同載荷需要定制化的穿梭體設(shè)計(jì)、外周靶點(diǎn)相關(guān)的毒副作用、不同受體途徑的生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡明、以及如何在臨床環(huán)境中驗(yàn)證各種工程策略的相對優(yōu)劣。隨著對CD98hc等替代受體的探索、系統(tǒng)性的新受體發(fā)現(xiàn)以及更精細(xì)的工程化設(shè)計(jì)，BBB穿梭技術(shù)有望為更廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來新的治療選擇。

參考資料：

Brain-shuttle biologics chart new paths across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jul 16.