這猴子實驗，是非做不可么？

最近猴哥又火了，今天來聊聊咱創新藥開發，這猴子實驗真是非做不可嗎？

1、相關種屬是第一性原理

臨床前安評并不一定非猴不可！

小分子一般毒理常用嚙齒類加一個非嚙齒類，比如大鼠加比格犬；生殖發育毒性常用大鼠加兔子；遺傳毒性依賴體外體系和嚙齒類體內試驗。

決定用什么動物的原則是“相關種屬”。

背后的科學邏輯是受試藥物在所選動物體內能產生與人體預期相似、且有解釋意義的藥理作用。

對小分子，很多靶點和代謝風險可通過大鼠、犬、體外體系、毒代動力學和病理評價建立一套完整的判斷。

但生物藥不同。

抗體、融合蛋白、細胞因子、雙抗這類分子能不能在動物體內發揮作用，取決于能否識別動物對應的靶蛋白。

猴子，尤其食蟹猴，和人在進化上更近。

很多人源靶點在食蟹猴中的蛋白序列、表位結構、組織表達和下游信號和人體內非常接近。

因此，藥物能在食蟹猴體內產生與人體相似的靶點結合、受體占有、細胞反應和組織毒性。

生物藥的風險大都是on-target toxicity

一個靶點如果同時在腫瘤細胞和正常組織表達，那靶向腫瘤的同時正常組織也可能受傷。

再比如，藥物是激活免疫的，一旦過度激活，細胞因子釋放、低血壓、發熱、器官損傷都可能出現。

ADC更復雜，既要看靶點表達，也要看linker穩定性、payload系統暴露和旁觀者效應。

這些場景下動物實驗可幫研發團隊判斷毒性來自哪里，和藥理機制是否一致，是否有劑量相關性，停藥能否恢復，臨床有沒有指標可以監測。

這也是為什么ICH S6(R1)特別強調相關動物種屬。

監管不關心用不用猴子，而是需要證明選的動物 和人有足夠強的生物學連接。

2、首次人體劑量，動物實驗最硬的坎

動物實驗的另一價值是確定首次人體試驗起始劑量。

小分子常用動物NOAEL換算等效劑量，再加安全系數，但生物藥，尤其是免疫調節藥物， 不能機械使用這套方法。

有些藥物活性非常強，非常低的劑量就足以在人體觸發生物效應。

TGN1412事件是典型案例。

TGN1412是TeGenero開發的人源化抗CD28單抗。

CD28是T細胞共刺激受體，正常情況T細胞激活需TCR信號和CD28共刺激。但TGN1412可不依賴TCR情況下調節T細胞。

2006年在英國進行首次人體試驗，納入8名健康志愿者，其中6人接受TGN1412，2人接受安慰劑。

給藥劑量約0.1 mg/kg，這是按當時動物數據推算被認為是很低的起始劑量。

結果6名接受藥物的志愿者很快出現嚴重反應，包括發熱、疼痛、低血壓、全身炎癥反應，隨后發展為嚴重細胞因子風暴和多器官損傷。

這事兒是生物藥首次人體試驗史上著名的災難之一。

后續調查研究發現人CD4+ effector memory T cells表達CD28，被TGN1412刺激后可釋放IL-2、IFN-γg等炎癥因子，誘發強烈細胞因子反應。

而食蟹猴中這類CD4+ effector memory T cells 缺乏CD28表達，因此不會被激活。

這就是相關種屬概念的底層邏輯！

動物不光得有靶點，還要看關鍵細胞類型、表達狀態、組織環境和功能反應是否和人一致。

也就是說猴子實驗也不是萬能的。

做了猴不代表人體一定安全，猴子沒出事，也不代表人不會出事。

關鍵是猴子模型是否具有和人體生物學環節類似的機制。

TGN1412后，行業對首次人體試驗更重視MABEL，也就是最小預期生物效應水平。

思路不是從動物多大劑量沒毒開始，轉變為 人體里多低劑量能產生生物效應。

這個轉變非常重要，因為免疫激動劑的風險往往不是傳統毒性，而是過強藥理作用。

猴子毒理提供耐受性和暴露信息，人源體外系統提供人體細胞反應信息，PK/PD模型幫助理解量效關系，MABEL給出謹慎的起點，臨床方案再通過哨兵給藥、序貫給藥、觀察間隔和停藥規則把風險控制住。

最終的起始劑量不是算出來的，而是通過一整套證據推出來的。

3、安全性數據的意義

如果猴子出現機制相關毒性，但和劑量相關、可逆、可監測，反而能幫助項目更穩地進入臨床。

因為研發團隊知道風險在哪，也知道如何在臨床上設計監測和停藥規則。

這就是安評的意義。

沒毒性信號，不一定是好數據。有毒性信號，也不一定是壞數據。關鍵是能不能解釋，能不能被管理。

很多人以為安評是證明藥物安全，其實準確地說，安評是證明風險可管理。

腫瘤、自免、罕見病、慢病，不同適應癥的風險收益背景完全不同。

同樣的毒性，在晚線腫瘤里可能可以接受，在健康志愿者或慢病長期用藥里就不被接受。

TGN1412案例也提醒行業，相關性必須具體到危險機制本身。

不能因一個動物總體上接近人，就默認它能預測所有人體風險。

現在高風險藥物開發會越來越強調綜合證據。包括： 體外人源系統、動物毒理、受體占有率、PK/PD以及MABEL等。

任何一個環節都不能自稱終局答案。

4、替代技術會改變猴子實驗，但短期內很難完全替代

現在行業在努力減少動物實驗。

人源細胞模型、類器官、organ-on-chip、人源化小鼠、PBPK建模、in silico預測、組織交叉反應、單細胞表達圖譜和歷史對照數據庫，都在讓臨床前評價更精細。

科學和倫理上講，能不用動物就不用，能少用就少用，必須用時也要提高每只動物提供的信息量。

3R原則能只喊口號，要成為試驗設計的一部分。

但要說這些技術能全面取代猴子實驗還太早。因為人體風險來自完整系統，而非單一細胞反應。

人體多種系統相互作用，很多毒性只有在完整生物體中才會顯現。

所以現實不是不做猴子實驗，而是猴子實驗變得更少、更準、更 有解釋力。

5、結語：猴哥猴哥！

猴子實驗昂貴，復雜，也不可能完美預測人體風險，但對很多生物藥說，它仍回答了其他模型很難回答的問題。

所以能不用堅決不用；必須用，就要證明為什么必須用；用了后要回答人體風險。

如果猴子實驗不能解釋靶點相關性、暴露、安全窗和臨床起始劑量，那問題不在猴子，而是研發人員的腦子了～

最近猴哥鬧出的事情太多，寫一篇基礎知識回到事情本質上，給我們自己的思維降降火～