上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
橫紋肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma，RMS）是最常見的兒童肉瘤，占兒童及青少年癌癥的 3%-4%。目前的標準治療方案包括手術、化療和/或放療，可實現超過 70% 的無病生存率，但伴隨顯著的毒性反應。此外，復發或轉移性患者的預后仍然較差，生存率僅為 20%-30%。盡管臨床研究不斷深入，過去三十年間橫紋肌肉瘤的治療策略卻未發生明顯改變。因此，迫切需要有效的治療方法，以改善高危患者預后并降低治療相關毒性。
FGFR4因其在橫紋肌肉瘤中高表達而在正常組織中幾乎不表達，已成為一種有前景的免疫治療靶點。抗體藥物偶聯物（ADC）是一種有前景的免疫治療替代方案，利用單克隆抗體的特異性將強效細胞毒性藥物直接遞送至腫瘤細胞，在血液系統惡性腫瘤和實體瘤中均顯示出良好的療效，目前已有 14 種 ADC 藥物獲得美國 FDA 批準上市。與 CAR-T 細胞療法相比，ADC 藥物具有即刻可用、適用患者范圍更廣、免疫相關副作用更少、生產工藝更簡單以及可多次給藥等優勢。因此，開發 FGFR4 靶向的 ADC 藥物，是針對橫紋肌肉瘤及其他表達 FGFR4 的惡性腫瘤的一種極具吸引力的策略。
美國國立衛生研究院的研究人員在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Targeted antibody-drug conjugates for rhabdomyosarcoma and other FGFR4-expressing cancers 的研究論文。
該研究開發了FGFR4 靶向的 ADC 藥物，并驗證了其對橫紋肌肉瘤以及其他表達FGFR4 的腫瘤的持久抗腫瘤效果。
與CAR-T 細胞療法相比，抗體藥物偶聯物（ADC）具有獨特優勢，包括即刻可用、適用患者范圍更廣、免疫相關副作用更少、生產工藝更簡單以及可多次給藥等。
在這項最新研究中，研究團隊開發了兩種 FGFR4 靶向的 ADC 藥物，其采用高親和力單克隆抗體3A11作為結合分子，分別偶聯了微管抑制劑單甲基奧瑞他汀E（MMAE）或 DNA 拓撲異構酶 I 抑制劑 Exatecan 衍生物，在體外可快速內化，并產生強效的、FGFR4 依賴的細胞毒性。在皮下移植的橫紋肌肉瘤異種移植模型中，兩種 ADC 藥物均表現出顯著的抗腫瘤活性，明顯延長了生存期。值得注意的是，Exatecan-ADC 在侵襲性強的融合基因陰性（FN）RMS559 和融合基因陽性（FP）RH4 RMS 細胞系來源的異種移植模型以及患者來源的異種移植模型中顯示出更優的療效，實現了持久的腫瘤控制。此外，Exatecan-ADC 在表達 FGFR4 的 MDA-MB-453 乳腺癌小鼠模型中也能有效抑制腫瘤，并通過再次給藥徹底清除復發腫瘤。
該研究的核心發現：
FGFR4 在橫紋肌肉瘤及其他癌癥中高表達，而在重要器官中的表達有限；
抗 FGFR4 抗體 3A11 的內化與 FGFR4 表達相關；
FGFR4-ADC 具有細胞毒性，其效力與 FGFR4 表達水平相關；
FGFR4-ADC 在橫紋肌肉瘤及其他表達 FGFR4 的癌癥中可實現持久的腫瘤控制。
總的來說，這些發現表明，FGFR4 靶向的抗體藥物偶聯物（ADC）是治療侵襲性的表達 FGFR4 的惡性腫瘤的有效治療手段，支持其進一步開展臨床開發。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00339-3
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