Cell子刊：林云鋒/肖金剛/馬文娟合作開(kāi)發(fā)骨質(zhì)疏松新療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

成骨細(xì)胞旁分泌功能障礙，導(dǎo)致骨形成減少和骨吸收增加，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松（Osteoporosis，OP）。成骨細(xì)胞中骨調(diào)節(jié)素（OMD）旁分泌紊亂會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞活化，并增強(qiáng) NF-κB 受體活化因子配體（RANKL）介導(dǎo)的骨吸收。然而，調(diào)控 OMD 分泌的上游靶點(diǎn)，目前仍不清楚。

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院林云鋒教授、馬文娟醫(yī)生，西南醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院肖金剛教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Targeting ETS1 to regulate osteoporosis mediated by osteoblast paracrine dysfunction 的研究論文。

該研究表明，靶向沉默ETS1，可改善由成骨細(xì)胞旁分泌功能障礙介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松（OP）是一種年齡相關(guān)骨骼疾病，其特征為骨密度降低、骨微結(jié)構(gòu)受損以及骨脆性增加。其核心病理生理機(jī)制與骨轉(zhuǎn)換失衡有關(guān)，表現(xiàn)為成骨不足和破骨增強(qiáng)。衰老、雌激素缺乏和慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)紊亂及能量代謝異常，這是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素之一。

之前的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子和衰老相關(guān)因子會(huì)抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）的成骨分化能力，從而損害骨再生。其中，炎癥因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）在骨質(zhì)疏松的微環(huán)境中持續(xù)分泌，是成骨細(xì)胞旁分泌異常、成骨與破骨平衡失調(diào)以及骨微結(jié)構(gòu)破壞的關(guān)鍵因素。然而，IL-1β 影響成骨細(xì)胞旁分泌作用的確切機(jī)制，目前尚不清楚。

ETS 是一類僅存在于后生動(dòng)物中的轉(zhuǎn)錄因子家族，與組織發(fā)育和癌變密切相關(guān)，其家族成員 ETS1 參與多種生物學(xué)過(guò)程，包括干細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞衰老、腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。有研究表明，IL-1β 可通過(guò)介導(dǎo) ETS1 表達(dá)上調(diào)，加劇幽門螺桿菌感染后的炎癥反應(yīng)。此外，IL-1β 還能在肝細(xì)胞中促進(jìn) ETS1 表達(dá)增加，進(jìn)而通過(guò)叉 FOXO1 抑制糖異生并調(diào)控米色脂肪的形成。但 ETS1 在骨質(zhì)疏松中的作用仍需深入研究。近期有研究顯示了 ETS1 在骨再生中的潛在價(jià)值，成纖維細(xì)胞中的 ETS1 可驅(qū)動(dòng) RANKL 的轉(zhuǎn)錄激活，從而介導(dǎo)骨吸收和軟骨損傷，導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，ETS1 是 IL-1β 介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松中旁分泌異常的關(guān)鍵靶點(diǎn)，這可能有助于闡明炎癥微環(huán)境下骨形成受抑和骨吸收增強(qiáng)的機(jī)制。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IL-1β介導(dǎo)的骨丟失與ETS1表達(dá)上調(diào)相關(guān)。ETS1 通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，激活雌激素受體β（ESR2）的泛素化降解，從而抑制骨調(diào)節(jié)素（OMD）轉(zhuǎn)錄激活。沉默或敲除 ETS1，可逆轉(zhuǎn) IL-1β 引起的 OMD 旁分泌異常，促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收。此外，基于四面體框架核酸（tFNA）和核酸適配體 CH6，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種靶向骨骼的沉默策略（tFNA/CH6@siEts1），將 siEts1 遞送至成骨細(xì)胞，以靶向沉默 ETS1，進(jìn)而調(diào)控成骨細(xì)胞旁分泌。該策略在骨質(zhì)疏松小鼠模型中顯著緩解了骨質(zhì)流失。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• ETS1 通過(guò)抑制成骨細(xì)胞分泌的骨調(diào)節(jié)素（OMD）旁分泌作用，促進(jìn)骨吸收；

• ETS1 介導(dǎo)的 ESR2 泛素化和降解抑制了 OMD 的分泌；

• tFNA 提高了 siEts1 的穩(wěn)定性和細(xì)胞攝取效率；

• tFNA/CH6@siEts1 將 siEts1 遞送至成骨細(xì)胞并抑制骨質(zhì)流失。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00172-8