Cell重磅發現：這種罕見的干性T細胞，是對抗病毒感染和癌癥等慢性疾病的關鍵

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細胞是免疫系統中的精銳作戰部隊，負責尋找并摧毀病變細胞。但在對抗慢性疾病（例如病毒感染或癌癥）的長期戰役中，身體需要持續不斷地供應這些“殺手”細胞。而這些“殺手”細胞究竟在何處以及如何產生，一直是個謎。

2026 年 7 月 1 日，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心和威爾康奈爾醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases 的研究論文。

該研究發現，一群罕見的LEF1陽性（LEF1+）T 細胞，負責維持 T 細胞干性，從而在慢性疾病中持續不斷地補充 T 細胞，在慢性感染情況下，增加 LEF1+ T 細胞可克服 T 細胞耗竭；而在自身免疫性 1 型糖尿病中，清除這類細胞則成功抑制了過度活躍的免疫細胞。

該研究首次明確了 LEF1 和微環境來源因子是調控慢性疾病中 T 細胞干性的基本機制，為自身免疫疾病和慢性感染的免疫治療提供了新靶點。

LEF1 對干性 T 細胞至關重要

在持續性的自身抗原（例如自身免疫疾病）或外源抗原（例如慢性感染）暴露的情況下，免疫反應由干細胞樣 T 細胞（Stem-like T cell）維持。盡管TCF1已被認為是干性相關的關鍵轉錄因子，但 TCF1 高表達（TCF1hi）的 T 細胞群具有異質性，這引發了 TCF1 是否能夠單獨定義干性 T 細胞（Stem T cell，TSC）庫的問題。

在這項最新研究中，研究團隊利用自身免疫性 1 型糖尿病和慢性感染的臨床前模型，發現一小部分 TCF1hi T 細胞表達轉錄因子LEF1。LEF1+TCF1hiT細胞定義了一個真正具有自我更新能力的 Stem T 細胞群。

為了證實 LEF1 不僅僅是干細胞（或“干性”）的標志物，而是其中的關鍵參與者，研究團隊利用 CRISPR 基因編輯技術，在小鼠模型中敲除了這些罕見的干性 T 細胞中的 LEF1 基因。結果令人震驚——在 LEF1 缺失的情況下，Stem T 細胞失去了持續存在和自我更新的能力。

研究團隊進一步揭示了 Stem T 細胞的分化路徑——TSC→TPRO→TDIFF，具有干性的 LEF1+ TCF1hi T 細胞（TSC），分化為失去干性的 LEF1- TCF1hi progenitor T 細胞（TPRO），最終生成終末分化的 TCF1lo T 細胞（TDIFF）。

在自身免疫性糖尿病（1 型糖尿病）小鼠模型中，T 細胞缺乏 LEF1 的小鼠會顯著受到保護，不會發病，因為致病性 T 細胞無法再維持自身并破壞胰腺中的胰島素分泌細胞。與此同時，反向操作同樣揭示了重要信息——提高 LEF1 表達水平時，生成的 Stem T 細胞數量增多，而在病毒感染模型中，進入終末階段、即“耗竭”狀態的細胞則減少。

這些實驗結果表明，LEF1 對 T 細胞的干性維持和持久性至關重要——增強 LEF1 活性，就能獲得更多的干細胞；而一旦將其去除，干細胞庫便會消失。而究竟哪種情況更理想，取決于具體的疾病背景。

不同疾病，相同的生物學機制

該研究中最令人驚訝的發現之一，來自研究團隊對兩種不同疾病中的 Stem T 細胞進行的并列比較：1 型糖尿病和淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎，前者是一種自身免疫疾病，后者是一種病毒導致的慢性感染。

表面上，這兩種疾病的情況截然不同。在 1 型糖尿病中，T 細胞高度活躍且具有攻擊性，會破壞胰腺中健康的胰島素分泌細胞；而在淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎中，T 細胞則會功能耗竭，隨著時間推移逐漸衰竭，從而使病毒得以持續存在。

然而，當研究團隊使用一種計算可視化技術繪制這兩種細胞類型的分子圖譜時，兩種 Stem T 細胞群體卻聚集成一個單一的群體——彼此之間幾乎無法區分。這表明，由 LEF1 驅動的干性并非某種疾病的特有現象，而是免疫系統在慢性壓力下維持自身功能的一種共有特征；研究團隊發現，在這兩種疾病中，存在 117 個基因的激活或關閉模式完全相同。因此，LEF1 并非僅與某種特定疾病相關，而是通過一種基本機制，既維持免疫系統在慢性感染期間的 Stem T 細胞，又引發自身免疫疾病。這一發現為多種免疫相關疾病的治療開辟了新的可能性。

位置，位置，還是位置

那么，這些 Stem T 細胞是如何維持自身的呢？

研究團隊驚訝地發現，許多由 Stem T 細胞所使用的基因和信號通路，與存在于我們各種組織（包括皮膚、腸道、肌肉和骨髓）中的胚胎干細胞和成體干細胞的基因和信號通路相吻合。

腸道或骨髓中的干細胞依賴于被稱為“niche”的特定微環境，與它們類似，這些 Stem T 細胞所處的位置同樣至關重要。每種 T 細胞群體都表達不同的分子“地址標簽”，引導它們定位到淋巴結和組織中的特定位置。在這項研究中，研究團隊通過阻斷整合素或干擾Notch信號通路以破壞了定位信號，結果顯示，Stem T 細胞群體會迅速崩潰。

這一發現表明，干性不僅僅取決于細胞內部的成分，還取決于細胞所處的位置以及它從周圍環境中接收到的信號。

從實驗室到臨床

總的來說，該研究表明，LEF1是 T 細胞干性的必需因子，自身免疫和慢性感染中的表達 LEF1 的干性 T 細胞（LEF1+ TSC），共享一套表觀遺傳編碼的“核心干性程序”，富集了胚胎干細胞和成體干細胞相關信號通路（例如 WNT/β-catenin 和 Notch 信號通路）。T SC 的命運受其空間定位、微環境信號和遷移行為影響，阻斷整合素或 Notch 信號通路可以破壞 T 細胞干性，從而阻止疾病進展。

研究團隊表示，LEF1 驅動了一種基本機制，使免疫系統在慢性感染期間維持 Stem T 細胞，同時也引發自身免疫疾病，而不僅僅局限于某種特定疾病。此外，癌癥也是一種慢性疾病——隨著時間推移，T 細胞會逐漸失去對抗癌細胞的能力。因此，該研究有望為癌癥治療提供指導。團隊接下來的核心是設計和構建能夠使抗癌 Stem T 細胞形成并持續存在的微環境和特定位置。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00709-9