BBI丨出生體重偏輕易焦慮？麥吉爾大學揭示mPFC 胰島素調控情緒的性別特異性機制

生活中我們經常會觀察到，部分出生體重偏低的人群成年后更容易敏感多慮、產生焦慮情緒，這種情緒易感特質根源可追溯至宮內發育階段。

但胎兒期營養不足究竟如何持續改變大腦情緒調控功能，長期負責代謝調節的胰島素又在其中扮演怎樣的角色，相關分子機制仍有待厘清。

2026年6月29日，加拿大麥吉爾大學精神病學系Patricia Pelufo Silveira教授團隊在《Brain, Behavior, and Immunity》上發表研究“Insulin modulates mPFC gene expression and emotional behavior in a sexspecific manner following fetal growth restriction”。

本研究采用大鼠胎兒生長受限模型，揭示胎兒生長受限會導致內側前額葉皮層的胰島素響應性發生長期改變，胰島素以性別特異性方式調控該腦區神經免疫與發育相關基因表達，局部輸注胰島素可逆轉生長受限誘導的情緒行為異常，Wnt/β- 連環蛋白信號是核心調控通路。

成年 mPFC 轉錄響應存在性別與產前條件差異

胎兒生長受限（FGR）：通過孕期限制母鼠營養（約50%熱量攝入）構建模型，模擬人類低出生體重。

首先，研究者對比了成年胎兒生長受限（FR）大鼠與對照組的mPFC基因表達。差異基因表達分析發現，FR僅在雄性中顯著上調Mmp8、F2rl1（炎癥相關基因），下調Adamts2；雌性無顯著差異基因。

檢測胰島素的轉錄效應時，對照雄性注射胰島素后顯著上調Irs2（胰島素受體底物基因），而FR雄性中該效應消失，提示FR導致mPFC胰島素敏感性下降；同時胰島素可下調FR雄性中升高的Mmp8，部分逆轉產前損傷的分子效應。雌性中僅FR個體注射胰島素后下調Tmco3，對照個體無顯著響應。通過細胞類型富集分析發現，對照雄性中胰島素調控的基因顯著富集于小膠質細胞，胰島素對雄性大腦的免疫細胞有更直接的調控作用，而該效應在FR個體中被削弱。

因此，FGR導致雄性mPFC胰島素敏感性下降；胰島素對雄性mPFC的轉錄調控集中于小膠質細胞。

發育動態特征與核心調控通路解析

研究進一步檢測了新生（P0）、幼年（P21）兩個時間點的轉錄組，通過秩 - 秩超幾何重疊分析（RRHO）發現，FR 與胰島素的轉錄特征重疊度隨發育呈現性別差異：雄性的一致性在各年齡段相對穩定，雌性則在 P21 最強。整體來看，FR 個體對胰島素的轉錄響應與對照個體幾乎無重疊，說明產前生長受限重塑了 mPFC 的胰島素調控網絡。

通路富集結果顯示，Wnt/β- 連環蛋白信號是兩性共有的 FR 響應通路，也是雌性中 FR、胰島素、FR + 胰島素三者共同調控的通路。此外，雄性 FR 富集神經炎癥相關轉錄因子，雌性 FR 則富集與胰島發育、糖尿病相關的轉錄因子。

因此，FGR徹底重塑mPFC胰島素調控網絡；Wnt/β-連環蛋白是兩性共有的核心通路。

mPFC局部補充胰島素，能改善焦慮嗎？

團隊通過立體定位埋管手術向大鼠 mPFC 局部輸注胰島素，分別用自發交替任務和明暗箱實驗檢測探索行為與焦慮樣行為。

在自發交替任務中，胰島素顯著增加雄性大鼠的交替次數與總入臂數，提升探索活躍度，但對雌性無顯著影響。在明暗箱實驗中，出現了顯著的產前條件與處理的交互效應：FR 雌性在明暗箱中停留明區時間更短，表現出更強的焦慮樣行為，而 mPFC 輸注胰島素可完全逆轉這一表型；雄性中 FR 與胰島素均增加明區停留時間，二者疊加效應最強。

因此，mPFC胰島素輸注可逆轉FGR誘導的焦慮，但兩性模式不同；雄性普遍有效，雌性僅對FGR個體有效。

全文總結

綜上，本研究橫跨新生、幼年、成年三個發育階段，從轉錄組分子特征到動物行為表型，系統證明了胎兒生長受限會長期重塑內側前額葉皮層的胰島素信號響應，胰島素通過調控神經免疫、神經發育通路以性別特異性的方式影響情緒行為，Wnt/β- 連環蛋白通路是其中的關鍵分子樞紐，為產前不良發育導致的成年情緒障礙提供了全新的干預思路。

小編寄語：

生活中我們會發現，如果一個孩子從小體弱瘦小，長大了也總是心事重重的。

麥吉爾大學發現，胎兒生長受限會導致mPFC胰島素響應性長期改變。雄性通過炎癥通路，雌性通過發育通路（Wnt/β-連環蛋白），最終產生焦慮。mPFC局部輸注胰島素可逆轉FR誘導的焦慮，為小于胎齡兒成年后的情緒障礙提供了潛在干預靶點。

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106887

歡迎轉發分享