聯(lián)手巨頭卡位MASH，有人已遙遙領先

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全球MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）領域的FIC產(chǎn)品Rezdiffra市場銷售持續(xù)超出預期。

2025年，Rezdiffra上市后首個完整銷售年度銷售額輕松突破10億美元，正式跨入重磅炸彈行列。華爾街一致預期2026全年銷售達到約15億美元，而Goldman Sachs預測其全球年銷售峰值可達65億美元。

在驚嘆MASH未滿足臨床需求帶來的巨量市場同時，Rezdiffra的重磅炸彈效應也格外明顯：Madrigal正通過這個品種打通MASH賽道從臨床到商業(yè)化的全鏈條，照亮了一條進階初級MNC的道路。

成為MNC單靠Rezdiffra顯然不夠。Madrigal需要圍繞這個基石藥物打造一個MASH核心矩陣，盡可能覆蓋各個細分亞組人群。毫無疑問，Madrigal已經(jīng)初嘗小分子藥物的藥效"甜頭"，而小核酸藥物憑借精準治療、長效給藥的優(yōu)勢，已被其視為下一個大力押注的賽道。

2026年2月，Madrigal與瑞博生物開啟了6款siRNA管線的全球合作，總金額高達44億美元。而在7月2日，也就是合作公告后的5個月內(nèi)，瑞博就宣布了第一個里程碑的落地，足以見得雙方對于合作的重視程度及高效落地執(zhí)行力。

深度綁定處于起爆期的Madrigal，瑞博生物未來的成長潛力也值得重點關注。

01

Madrigal在MASH市場的優(yōu)勢與謀斷

Rezdiffra的爆賣，折射出MASH這個巨大未滿足臨床需求壓制的實在太久了。

MASH是全球肝病中最大的未滿足臨床需求之一。全球約5%成人受其影響，但診斷率極低，有研究指出可能不足5%，存在巨大的未被識別人群。更關鍵的是，MASH的纖維化進程難以逆轉(zhuǎn)，一旦進展至F3/F4期，肝移植往往成為唯一選擇。弗若沙利文數(shù)據(jù)顯示，預計2025年全球和中國的MASH市場規(guī)模將分別達到107億美元、32億元，并于2030年達到322億美元、355億元。

THR-β激動劑Rezdiffra，在2024年3月被FDA批準用于伴有中度至晚期纖維化（F2-F3期）的非肝硬化MASH成人患者，它解決了MASH治療的核心痛點：MAESTRO-NASH三期研究中，Rezdiffra實現(xiàn)了MASH消退且纖維化未惡化（約30%患者達標）以及纖維化至少改善一個階段且MASH未惡化（約26%患者達標）的雙重組織學終點。

但Rezdiffra并非終極答案。僅三成左右患者可在單藥治療下達到預設組織學應答標準，超七成人群無法通過單藥實現(xiàn)理想的肝組織改善。MASH的多機制病理特征決定了聯(lián)合用藥是必然趨勢，這也促使Madrigal將聯(lián)合用藥視為進階MNC的核心戰(zhàn)略。

除了THR-β激動劑外，目前全球MASH賽道有力競爭藥物分別為GLP-1類藥物、FGF21類似物和小核酸藥物，GLP-1類藥物與Rezdiffra同屬全身代謝調(diào)節(jié)藥物，在機制上存在部分重疊，缺乏對肝臟特定致病基因通路的精準干預；FGF21類似物雖具有直接肝臟獲益，但給藥間隔較短（依從性稍差），目前開發(fā)方更傾向于單藥推進。相比之下，siRNA藥物與Rezdiffra聯(lián)用的邏輯最為堅實，主要體現(xiàn)在4個層面：

1）機制互補-siRNA：通過RNA干擾精準沉默致病基因（如PNPLA3、HSD17B13、MARC1等）從上游切斷疾病驅(qū)動通路，與Rezdiffra改善肝臟代謝微環(huán)境形成“基因沉默+代謝調(diào)節(jié)”正交組合，通過不同作用機制藥物組合，爭取有機會實現(xiàn)疊加療效；

2）聯(lián)用安全性：siRNA采用GalNAc偶聯(lián)技術，僅靶向肝細胞，全身暴露量低，與Rezdiffra聯(lián)用幾乎不存在藥物-藥物相互作用（DDI）風險，聯(lián)用安全性更佳；

3）超長效給藥，依從性疊滿：siRNA可實現(xiàn)半年甚至更長給藥間隔，可與Rezdiffra形成“日常代謝基礎調(diào)控 + 階段性長效精準干預” 的理想治療范式，大幅提升長期治療依從性；

4）靶點拓展性強：MASH的遺傳和病理異質(zhì)性極強，涉及多條疾病通路，siRNA平臺的模塊化可快速針對性進行開發(fā)，同時布局多個聯(lián)用方向，這也是Madrigal一次性引入瑞博6條管線的核心邏輯；

同時這也解釋了Madrigal為何對siRNA的押注力度非同一般。

回到Madrigal圍繞Rezdiffra構(gòu)建聯(lián)用矩陣戰(zhàn)略，核心還是在于公司想把Rezdiffra打造成MASH領域的基藥，正如腫瘤領域的PD-1一樣。

Rezdiffra 如今已被 Madrigal 通過"學術指南 + 商業(yè)化落地"雙輪推進，截至2026Q1活躍用藥患者超4.2萬；6000名MASH高頻處方醫(yī)生銷售網(wǎng)絡已建成，商業(yè)保險覆蓋率80%+，但 F2-F3 適用人群滲透率仍不足10%，未來增長空間巨大。

Madrigal這套已經(jīng)跑通的MASH 臨床-注冊-商業(yè)化路徑，可延展至每一個與Rezdiffra合作的管線，這正是Madrigal合作伙伴最大的資源乘數(shù)效應所在。

02

瑞博硬核siRNA平臺：Madrigal 合作最優(yōu)解

明確了siRNA是Rezdiffra最性感的聯(lián)用方向，市場核心問題轉(zhuǎn)變?yōu)椋?strong>為什么Madrigal選中瑞博生物？

瑞博生物的RiboGalSTARTM技術平臺大概率是吸引Madrigal的頭等要素，在大量Biotech依賴先驅(qū)Alnylam技術授權的背景下，它是全球少數(shù)幾個擁有自主知識產(chǎn)權、與MNC達成合作、且經(jīng)過臨床驗證的GalNAc平臺。

與行業(yè)標桿Alnylam的GalNAc平臺相比，RiboGalSTARTM采用了差異化的分子設計：三價GalNAc結(jié)構(gòu)以氮原子作為分叉點，擁有獨立知識產(chǎn)權的連接臂設計，并通過獨有的化學修飾平臺提升siRNA穩(wěn)定性和脫靶控制，形成了完全自主的技術路徑。

憑借自主可控、全技術鏈整合的小核酸藥物研發(fā)平臺，瑞博生物已打通小核酸藥物開發(fā)的所有關鍵環(huán)節(jié)，實現(xiàn)了從早期研究到商業(yè)化的全生命周期支持。

這一全鏈路能力已被瑞博自身的臨床管線反復印證。

截至 2026 年初，RiboGalSTARTM已推進 7 個項目進入臨床開發(fā)階段，覆蓋心血管代謝、肝病、腎病等多個治療領域；其中臨床進度最快的三條管線均躋身全球同靶點前列——FXI siRNA vortosiran（RBD4059，歐洲 2b 期，抗血栓）是全球首款、臨床進度最快的 FXI siRNA 候選藥物；ApoC3 siRNA RBD5044（MRCT 2 期，抗高甘油三酯）與 PCSK9 siRNA RBD7022（中國 3 期，降血脂）則分別位列各自靶點全球第二。三條管線在早期臨床讀出中均展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性、長效性與強效性，與平臺設計預期高度吻合。

值得注意的是，在肝內(nèi)遞送小核酸管線高度內(nèi)卷的情況下，專利布局量級、深度及廣度直接決定平臺的商業(yè)價值。

截至2025年12月31日，瑞博生物在全球（中國、歐盟、美國、日本等主要司法管轄區(qū)）共有473項專利及專利申請，包括255項已授權專利和218項申請中專利，覆蓋siRNA序列、化學修飾、遞送技術、分子結(jié)構(gòu)、聯(lián)合療法和臨床應用等。根據(jù)權威機構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，瑞博已授權專利數(shù)量在全球siRNA企業(yè)排名第三，僅次于巨頭Alnylam和Arrowhead，在國內(nèi)小核酸領域具有壓倒性的規(guī)模優(yōu)勢，尤其其專利覆蓋的是技術平臺層（修飾、遞送）而非僅管線層面，護城河極深。

兩個維度確認Madrigal選擇瑞博生物原因后，我們可以更深層次理解與Madrigal合作的內(nèi)核：這是一種平臺級長期綁定，并且后續(xù)里程碑兌現(xiàn)概率極高，基于2個核心邏輯：

1）MASH總潛在患者池極大并且治療滲透率低，不同的基因型富集人群&患者分型均具備較大體量（如下圖），各個siRNA管線開發(fā)潛力巨大，這也是這個deal總包值44億美元原因所在；

2）小核酸依靠堿基互補實現(xiàn)跨物種穩(wěn)定靶向、精準抑制致病基因，搭配肝臟定向遞送與極低 DDI 風險，動物藥效、臨床轉(zhuǎn)化和臨床可預測性遠高于小分子和抗體，因此臨床轉(zhuǎn)化成功率更高。未來合作的里程碑大概率會穩(wěn)定兌現(xiàn)。

03

聯(lián)手Madrigal卡位，已經(jīng)贏在起跑線

瑞博與Madrigal合作帶來的卡位效應，源于先發(fā)優(yōu)勢飛輪的轉(zhuǎn)動。

第一，聯(lián)用占位優(yōu)勢和快速數(shù)據(jù)驗證。

雙方合作包含多個靶點，這些管線通過I期初步驗證后，由于Rezdiffra作為SOC（標準治療方案）的存在，Madrigal可以快速開啟"Rezdiffra + X"的聯(lián)用組合臨床。

這種"基石+聯(lián)用"的模式大大縮短了后續(xù)siRNA管線的上市時間，對于與瑞博同靶點開發(fā)、進度相似或落后的Biotech，其未來生存空間和競爭優(yōu)勢被大大壓縮。

第二，臨床開發(fā)資源協(xié)同與真實世界數(shù)據(jù)反哺。

瑞博合作管線可直接共享Madrigal在Rezdiffra開發(fā)和商業(yè)化過程中積累的核心資源：超過4.2萬名真實世界患者的治療數(shù)據(jù)、已建立的生物標志物體系、影像學評估方案以及III期肝穿刺活檢的操作經(jīng)驗。

MASH是公認的臨床開發(fā)難度最大的適應癥之一，III期試驗需要配對肝穿刺活檢作為組織學終點，患者招募周期長、脫落率高，很多MNC巨頭都不敢輕易涉足。Madrigal是極少數(shù)擁有MASH大型III期試驗完整執(zhí)行經(jīng)驗的公司（MAESTRO-NASH系列），這些經(jīng)驗直接轉(zhuǎn)化為瑞博合作管線在II/III期階段更高的成功率和更短的開發(fā)周期。

Rezdiffra商業(yè)化過程中積累的患者亞組分析、長期安全性數(shù)據(jù)，還可反向指導瑞博siRNA管線的臨床方案設計和患者分層策略，形成數(shù)據(jù)飛輪。

第三，商業(yè)化"借道"——最被低估的價值。

Madrigal已在美國建成覆蓋肝病科、內(nèi)分泌科、心血管科的Rezdiffra專業(yè)銷售網(wǎng)絡（近900人團隊，觸及6000+核心處方醫(yī)生），歐洲商業(yè)化團隊亦在搭建中。瑞博合作管線未來無需自建歐美銷售隊伍即可觸達目標醫(yī)生群體，這其中的商業(yè)化便利無需贅敘。

對于中國Biotech而言，歐美商業(yè)化本地化通常還需要“時間+成本”海量投入，瑞博通過合作將這一障礙完美跨越。

04

雙巨頭背書，戰(zhàn)略清晰度顯現(xiàn)

值得注意的是，這次并非瑞博在MASH領域的第一次重磅級合作。

2024年1月，瑞博已與勃林格殷格翰達成總金額超20億美元的MASH siRNA合作，利用RiboGalSTARTM平臺開發(fā)多個全新靶點的創(chuàng)新資產(chǎn)。截至目前已順利落地三個里程碑。

兩次重磅合作（BI超20億美元 + Madrigal 44億美元），雙重背書了瑞博RiboGalSTARTM平臺的全球競爭力。

更重要的是，我們可以觀察到瑞博清晰的戰(zhàn)略邏輯：在MASH這個龐大且復雜的領域，選擇與領域內(nèi)最強的巨頭聯(lián)手（BI在代謝領域深耕多年，Madrigal是MASH賽道全球首個商業(yè)化先行者）；

而在自身擁有臨床卡位優(yōu)勢的血栓抗凝領域（RBD4059，全球最快的FXI siRNA）和血脂領域（RBD5044, 有機會成為HTG大適應癥最快的APOC3 siRNA），則全速推進自主開發(fā)。在市場空間更廣闊的肝外遞送領域，率先布局，快速推進。大領域借力巨頭，優(yōu)勢領域自主卡位，這是一家平臺型Biotech理性配置資源的教科書式打法。

結(jié)語：未來，若Madrigal合作的6個MASH靶點中跑出2-3個成藥，保守以單品峰值10-20億美元計算，瑞博將獲得可觀的里程碑收入和持續(xù)的銷售分成，帶來指數(shù)級的成長空間。疊加與BI合作的MASH管線以及自主推進的多個心血管代謝管線，瑞博生物正處于從平臺驗證期向商業(yè)化爆發(fā)期跨越的關鍵節(jié)點。

MASH有機會把Madrigal帶到MNC的高度，那么其戰(zhàn)略合作伙伴瑞博，自然也將乘風而上，加速完成從領先biotech向siRNA巨頭的華麗蛻變。

風險提示： 本文僅基于公開信息討論相關行業(yè)及公司經(jīng)營情況，不構(gòu)成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據(jù)。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場環(huán)境等多重因素。文中觀點存在時效性與認知局限，請投資者獨立判斷、審慎決策并自行承擔風險。

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