HR+晚期乳腺癌治療中TROP2 ADC的作用機制與臨床應用

導讀

激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）是乳腺癌最常見的分子亞型，約占所有乳腺癌的70%[1]。盡管內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑顯著延長了患者的無進展生存期，但內分泌耐藥幾乎不可避免。一旦進入后線治療，臨床上長期依賴傳統化療，其療效有限，且伴隨明顯的骨髓抑制、神經病變等毒性，嚴重影響患者的生活質量和治療依從性。

抗體藥物偶聯物（ADC）的出現，為這一困境帶來了突破性的解決方案。其中，靶向TROP2的ADC藥物，憑借其精準遞送與強效殺傷的雙重優勢，正在重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌的后線治療格局。目前，已有三款TROP2 ADC在國內獲批了HR+/HER2-晚期乳腺癌領域的適應證，分別是德達博妥單抗（Dato-DXd）、戈沙妥珠單抗（SG）和蘆康沙妥珠單抗（SKB264），為臨床個體化治療提供了多元化選擇。

本文將從TROP2靶點的生物學特性出發，深度解析TROP2 ADC的作用機制，系統梳理三款藥物的關鍵臨床證據與指南推薦，為臨床實踐提供參考。

一

TROP2靶點的生物學特性與臨床價值

TROP2，全稱滋養層細胞表面抗原2，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，最初在滋養層細胞中被發現，隨后被證實在多種上皮源性腫瘤中高表達。其編碼基因為TACSTD2，定位于染色體1p32區域[2,3]。

TROP2在正常人體組織中表達水平較低，主要局限于皮膚、角膜、呼吸道和肺等上皮組織[2,3]。然而在多種惡性腫瘤中，TROP2呈現顯著的高表達[2,3]。在乳腺癌領域，約80%的病例可檢測到TROP2的表達，其中HR+/HER2-亞型中TROP2高表達的比例尤為突出[2–4]。

更為關鍵的是，TROP2的高表達與腫瘤的侵襲性行為和不良預后密切相關。研究表明，TROP2可通過激活MAPK/ERK信號通路促進細胞周期進展，上調Cyclin D1和Cyclin E表達；通過PI3K/AKT通路抑制細胞凋亡；還能與整合素β1/RACK1/FAK/Src信號軸相互作用，降低細胞黏附，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[2]。

這種“腫瘤組織高表達、正常組織低表達”的差異，加之其在HR+/HER2-乳腺癌中的廣泛分布，使TROP2成為ADC研發領域極具吸引力的靶點。

二

TROP2 ADC的作用機制

TROP2 ADC是將靶向TROP2的單克隆抗體與高活性細胞毒性載荷通過連接子偶聯而成的新型抗腫瘤藥物，其作用機制可概括為“精準制導-定點釋放-廣譜殺傷”三個階段：

• 精準靶向結合：TROP2 ADC進入血液循環后，通過抗體部分特異性結合腫瘤細胞表面的TROP2抗原[2]。

• 細胞內化與切割：ADC-抗原復合物通過內吞作用進入腫瘤細胞，形成內體后與溶酶體融合，連接子在溶酶體蛋白酶的作用下被切割，釋放出游離的細胞毒性載荷[2]。

• 細胞殺傷與旁觀者效應：載荷進入細胞核后抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ活性，導致DNA雙鏈斷裂，誘導腫瘤細胞凋亡；同時，當載荷從TROP2陽性腫瘤細胞中釋放后，若其具有膜通透性，便可自由擴散至周圍TROP2陰性或低表達的腫瘤細胞，殺傷抗原表達陰性的腫瘤細胞，克服腫瘤異質性[2]。

三

關鍵臨床證據與指南推薦

目前已在中國獲批用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的TROP2 ADC包括Dato-DXd、SG和SKB264。

1、Dato-DXd

TROPION-Breast01（TB01）研究是Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌領域的Ⅲ期研究，納入了既往接受過內分泌治療和1~2線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，研究允許腦轉移患者入組[5]。

研究結果顯示，Dato-DXd組中位PFS顯著優于化療組（6.9個月 vs 4.9個月），疾病進展或死亡風險降低37%（HR=0.63，P<0.0001）；客觀緩解率（ORR）為36.4%，高于化療組的22.9%[5]。值得關注的是，TB01研究中國隊列數據顯示，接受Dato-DXd治療的中國患者的中位PFS達8.1個月，化療組僅為4.2個月，疾病進展或死亡風險降低46%（HR=0.54，P=0.0329）；ORR實現翻倍提升（38.6% vs 17.9%），為中國患者的臨床應用提供了堅實的本土證據[6]。

安全性方面，Dato-DXd組≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為20.8%，不足化療組（44.7%）的一半；血液學不良反應發生率較低，≥3級中性粒細胞減少發生率為1.1%，未觀察到發熱性中性粒細胞減少[5]。最常見的TRAE為惡心（任何級別：51.1%，≥3級：1.4%）和口腔黏膜炎（任何級別：50.0%，≥3級：6.4%），多為1~2級，臨床可通過預防性干預和對癥處理有效管理[5]。

2、SG

TROPiCS-02研究是SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌領域的關鍵性Ⅲ期研究，納入了既往接受過內分泌治療、CDK4/6抑制劑以及2~4種化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者[7]。

結果顯示，SG組中位PFS顯著優于化療組（5.5個月 vs 4.0個月，HR=0.66，P=0.0003），中位OS延長至14.4個月，化療組為11.2個月（HR=0.79，P=0.02）；ORR分別為21%和14%[7,8]。其亞洲橋接研究EVER-132-002研究結果提示，SG在亞洲人群中的療效與全球性TROPiCS-02研究結果一致[9]。

安全性方面，SG組≥3級治療期間不良事件（TEAE）發生率為74%，略高于化療組的60%[8]。最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞減少（52%）和腹瀉（10%）[7]。

3、SKB264

SKB264是我國自主研發的TROP2 ADC，其在HR+/HER2-晚期乳腺癌領域的關鍵性Ⅲ期研究OptiTROP-Breast02研究，納入了內分泌治療、CDK4/6抑制劑經治療，且既往接受1~4線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者[10]。

研究顯示，SKB264組中位PFS顯著優于化療組（8.3個月 vs 4.1個月，HR=0.35，P<0.0001）；ORR分別為41.5%和24.1%[10]。安全性方面，SKB264組≥3級TRAE發生率為62.0%，與化療組（64.8%）相當；最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞減少（45%）和白細胞減少（31%），血液學毒性較為明顯[10]。

4、國內外指南中對TROP2 ADC的治療推薦

目前基于上述臨床證據，TROP2 ADC已獲得國內外權威指南的認可：

• 《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2026版》：推薦CDK4/6抑制劑經治的HR+/HER2低表達乳腺癌患者，可使用SKB264、SG或Dato-DXd治療，且均為Ⅱ級推薦[11]。

• 《中國抗癌協會 中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌診治指南與規范（2026年版 精要本）》：推薦既往使用過CDK4/6抑制劑的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，二線及后線治療可考慮使用SG或Dato-DXd[12]。

• 《美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南2026.v3》：推薦針對HR+/HER2-晚期乳腺癌的內分泌難治或內臟危象患者，二線治療可使用SG或Dato-DXd[13]。

小結

TROP2 ADC的出現改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，為內分泌治療和化療失敗的患者提供了新的有效治療選擇。目前，Dato-DXd、SG和SKB264均已在中國獲批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療，并獲得了權威指南的推薦。未來，隨著更多臨床研究結果的公布，TROP2 ADC藥物有望進一步前移至更早的治療線數，同時探索與其他治療手段的聯合應用，為乳腺癌患者帶來更大的生存獲益。

參考文獻：

[1] Zhong B, Zhang J, Wu J, et al. Efficacy and safety of palbociclib plus endocrine therapy for patients with HR+/HER2- advanced breast cancer in real-world clinical practice. Annals of Translational Medicine, 2022, 10(6): 362.

[2] Zhang X, Xiao H, Na F, et al. Evolution of TROP2: Biological insights and clinical applications. European Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 296: 117863.

[3] Nelson B E, Meric-Bernstam F. Leveraging TROP2 Antibody-Drug Conjugates in Solid Tumors. Annual Review of Medicine, 2024, 75: 31-48.

[4] N V, C Y, H R. Trophoblast Cell Surface Antigen 2 gene (TACSTD2) expression in primary breast cancer. Breast cancer research and treatment, 2022, 194(3).

[5] Bardia A, Jhaveri K, Im S A, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2025, 43(3): 285-296.

[6] Wang S, Zhang Q, Jiang Z, et al. 38MO Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. Annals of Oncology, 2024, 35: S1418-S1419.

[7] Rugo H S, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2022, 40(29): 3365-3376.

[8] Rugo H S, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial Lancet, 2023, 402(10411): 1423-1433.

[9] Xu B, Wang S, Yan M, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nature Medicine, 2024, 30(12): 3709-3716.

[10] Fan Y, Li H, Wang H, et al. LBA23 Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs investigator’s choice of chemotherapy (ICC) in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): Results from the randomized, multi-center phase III OptiTROP-Breast02 study. Annals of Oncology, 2025, 36: S1568-S1569.

[11] 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2026版.

[12] 中國抗癌協會 中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌診治指南與規范（2026年版精要本 Version 2026.1.1）.

[13] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 3.2026.

審批編號：CN-186090

有效期至：2027-06-29

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