Science子刊丨從分子生成到驗證，AI與藥用化學家的雙軌優化策略

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藥物開發向來是一個復雜且成本巨大的任務，對于那些圍繞黑色素沉著障礙的研究也是如此。長期以來，研究團隊所面臨的難題不單是活性是否得到抑制，可開發性、安全性，這些也是團隊必須要考慮的東西。

這也是 TYR （酪氨酸酶）抑制劑一直很難被真正做成成熟候選的原因之一：很多分子在酶上看起來有效，但在細胞里就開始掉隊，在更接近生理環境的系統里則更容易暴露出穩定性、毒性或選擇性問題。

來自杭州師范大學等的團隊從此問題切入，并于 2026 年 6 月 19 日在《Science Advances》發布了文章「Discovery of TYR inhibitors from de novo molecular generation to dual-track lead optimization: "Competition" between AI and chemists」，提出了人工智能（AI）導向的新分子生成與雙軌導向優化的方法，可顯著加速可行候選化合物的發現。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg0376

強化學習驅動的生成

AI 驅動的方法，包括靶點識別、虛擬篩選、新分子生成、ADMET（吸收、分布、代謝、排泄和毒性）預測等，可以顯著減少傳統藥物發現流程所需的時間和成本，但它仍需解決合成分子的可行性等問題。

深度強化學習（RL）框架因其與環境的動態交互能力，在藥物開發中展現出獨特優勢。在本次研究中，團隊從 TYR 的三維結構出發，采用基于片段的生成策略，通過強化學習算法構建了一個包含大量生成化合物的虛擬分子文庫。

圖 1：結合 AI 與傳統藥物發現策略的綜合 TYR 抑制劑開發工作流程。

在考慮了合成可及性與藥物相似性后，團隊選出了 28 種潛在分子進行實驗室合成和生物活性評估。其中，復合物AI10成為有前景的領先候選物；但其活性中等，同時伴有明顯的細胞毒性。

結構優化

AI10 之后的工作并沒有立刻轉向單一路徑，而是進入了更典型、也更有對照價值的雙軌優化。研究者把后續優化拆成兩類：一類由藥用化學經驗主導，另一類由 AI 繼續推動。

利用這一框架， 團隊鑒定出一系列具有此前未識別支架和高 TYR 親和力的化合物。其中，AI10-m15表現出納摩爾 TYR 抑制活性，并在體外和體內均展現出強效的抗黑色素原效應。

專家指導優化

該優化策略目的是為進一步提升 AI10 的藥理學特征與抑制效力，以 AI10 為主導支架，共產生了 57 種衍生物。在第一輪的 28 種化合物產物中，團隊觀察到有幾種因溶解度差而未能明確測量，故而在后續結構改造中有意采用了增強溶解度的策略。

圖 2：基于傳統藥物化學策略對主化合物 AI10 進行結構優化。

AI10-m15 是專家導向路徑的代表性結果，不僅在酶學層面有效，還在體外和體內的抗黑色素生成測試中表現突出。

RL 驅動優化

與專家路線相對應，AI 驅動的路徑更像是在更大的化學空間里做探索。公開摘要指出，AI 驅動的探索方法能夠覆蓋更廣闊的化學空間，生成了非常規的化學結構，并以另一個代表性候選為例說明 AI 具有發現非直觀行為模式的能力。

RL 驅動的結構優化同樣基于 AI10 這個參考支架，并進行了以結構相關的候選物為目標的探索。設計流程遵循基于片段的生長策略，首先將 AI10 切割為查詢片段，隨后通過預定義的反應模板與結構兼容的構建模塊重新組合，實現分子逐步生長。

分子的篩選優先考慮結構與物理化學特性的相似度。綜合考慮后，團隊確定了 32 個候選。

圖 3：RL 驅動的先導化合物結構優化 AI10。

化合物合成與測試

如果把所有驗證都平鋪直敘，反而會掩蓋這項研究真正有層次的地方。更合理的方式，是抓住一兩個最能代表「從實驗臺到生物系統」的測試來講。這里最有代表性的就是兩類：一類是以 AI10-m15 為代表的酶學、細胞與抗黑色素生成測試，另一類是對 AI10 及其衍生物的體內抗黑色素生成抑制驗證。

圖 4：活性化合物黑色素生成抑制及陽性對照的評估。

選定候選物（AI10-m15、AI10-m52 和 AI10-a2）均對黑色素合成有著明顯的抑制效果，黑色素水平隨著化合物濃度的增加逐漸下降。

其中，AI10-m15 化合物表現出最強的抑制活性，AI10-a2 的抑制作用最弱。這些發現表明，專家指導和強化學習驅動的分子優化策略均成功產生了結構修飾衍生物，而 AI10-m15 的優異表現凸顯了專家指導優化策略在提升抗黑色素效力方面的卓越效果。

是競爭還是合作

該研究并行實施了兩種根本不同的化合物優化策略：AI 驅動和專家指導的結構優化策略。這些范式在其基礎理念、執行流程和結果上存在顯著差異。

AI 在這里承擔的是「擴展搜索半徑」的角色，藥用化學家承擔的是「篩選與定向收束」的角色，一個負責發現非直覺結構，一個負責確保這些結構能真正進入開發語境。從更大的視角看，這項工作說明藥物發現正在進入一個新的協作模型：專家指導與 RL 驅動優化不僅顯著拓寬了化學空間的探索廣度，還保證了分子的穩健性與可行性。

AI 與化學家是互補且協同的兩面，這樣的流程，才更接近未來真正可持續的藥物發現方式。