一文讀懂7大血脂靶標！從傳統到新興，證據與爭議全梳理

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血脂管理核心不變！LDL-C仍是唯一證據最強靶標

整理：易艾藍

血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心危險因素，盡管以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為核心的干預策略已顯著降低心血管事件風險，但殘余風險仍未完全消除。在2026年東方心臟病學會議（OCC）代謝性心臟病論壇上，復旦大學附屬華山醫院心內科高秀芳教授以“血脂管理關鍵靶標：從傳統認知到最新臨床研究進展”為題，系統梳理了血脂各靶標的循證證據鏈，明確了LDL-C的核心地位，并深入解讀了HDL-C、TG、Lp(a)等爭議靶標的現狀及APOC3、ANGPTL3等新興靶點的突破性進展，為臨床血脂管理提供了清晰的方向。

LDL-C：證據最堅實，全鏈條干預時代全面到來

自1913年膽固醇致動脈粥樣硬化理論提出以來，以LDL-C為核心的降脂策略已走過百年歷程。高秀芳教授指出，LDL-C是目前證據鏈最完整、干預手段最完備的血脂管理核心靶標，其循證之路覆蓋了從他汀到膽固醇吸收抑制劑再到前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的全鏈條干預。

他汀類藥物通過抑制膽固醇合成奠定了降脂治療的基石地位，4S、IDEAL、ASCOT-LLA等多項大型研究證實，他汀可顯著降低不同人群的心血管事件風險。在此基礎上，IMPROVE-IT研究證實，在他汀治療基礎上加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布，可進一步降低LDL-C水平并帶來心血管獲益，盡管獲益幅度相對有限，但驗證了"LDL-C越低越好"的理念。

PCSK9抑制劑的出現則將降脂治療推向了新高度。FOURIER、ODYSSEYOUTCOMES等研究顯示，PCSK9單抗可在他汀基礎上使LDL-C進一步降低50%以上，并顯著降低主要不良心血管事件（MACE）風險。更令人期待的是，隨著生物技術的進步，小干擾RNA（siRNA）類PCSK9抑制劑已實現半年一次給藥，而基因編輯療法如VERVE-102更是通過靶向編輯肝臟PCSK9基因，有望實現"一針管一輩子"的長期降脂效果，目前已進入臨床試驗階段。

高秀芳教授強調，多項薈萃分析一致證實，LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件風險可降低22%-25%，且這一獲益與降脂藥物種類無關，進一步鞏固了LDL-C作為核心靶標的地位。

傳統爭議靶標：HDL-C、TG、Lp(a)的現狀與困惑

HDL-C：并非越高越好，藥物干預未獲心血管獲益

高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）曾被認為是"好膽固醇"，流行病學數據顯示其水平與心血管風險呈負相關。但高秀芳教授指出，HDL-C與全因死亡的關系呈U型曲線：男性HDL-C>1.9mmol/L、女性>2.4mmol/L時，死亡風險反而升高，提示過高的HDL-C可能是一種病理狀態。

更關鍵的是，所有旨在升高HDL-C的藥物均未帶來預期的心血管獲益。膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑可使HDL-C升高100%以上，但ACCELERATE、REVEAL等研究均顯示其未能降低MACE風險，甚至部分研究提示可能增加不良事件。盡管目前仍有新型CETP抑制劑在研，但已轉向同時降低LDL-C的方向，單純升高HDL-C的策略已基本被否定。

TG：可能不是改善心血管預后的合適靶標

甘油三酯（TG）升高是臨床常見的血脂異常，但高秀芳教授明確指出，TG可能并非改善心血管預后的合適靶標。家族性乳糜微粒血癥（FCS）患者TG水平極高，但其主要風險是復發性急性胰腺炎，而非ASCVD，這一現象提示TG本身的致動脈粥樣硬化作用有限。

多項臨床研究也證實了這一點：ACCORD、HPS2-THRIVE等研究顯示，非諾貝特、煙酸等傳統降TG藥物雖能降低TG水平，但未能顯著改善心血管預后。唯一獲得陽性結果的REDUCE-IT研究也存在爭議，其對照組使用的礦物油可能存在潛在危害，且TG降幅僅約19.7%，難以單獨歸因于TG降低的獲益。目前指南僅推薦將降TG治療用于預防急性胰腺炎，而非心血管事件的一級或二級預防。

Lp(a)：獨立危險因素地位確立，新藥結果呼之欲出

脂蛋白(a)（Lp(a)）是目前唯一被證實為ASCVD獨立危險因素的新興傳統靶標。大量隊列研究和孟德爾隨機化研究一致顯示，Lp(a)水平與ASCVD風險呈線性正相關，且其致動脈粥樣硬化毒性可能強于LDL-C顆粒。

但遺憾的是，傳統降脂藥物對Lp(a)的影響甚微：他汀甚至會輕度升高Lp(a)，PCSK9抑制劑僅能降低約20%-30%，不足以達到臨床獲益所需的50%以上降幅。目前，全球多項針對Lp(a)的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，其中Horizon研究結果預計將于今年年底公布，有望首次證實靶向降低Lp(a)能否帶來心血管獲益。

新興靶點突破：APOC3、ANGPTL3引領降脂新方向

隨著對脂質代謝機制的深入理解，APOC3和ANGPTL3成為近年來最受關注的新興降脂靶點，為高甘油三酯血癥和難治性高膽固醇血癥患者帶來了新希望。

APOC3：高甘油三酯血癥的革命性靶點

載脂蛋白C3（APOC3）是調控甘油三酯代謝的關鍵分子，通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性和阻礙脂蛋白殘粒的肝臟清除，導致血漿TG水平升高。靶向APOC3的siRNA藥物可使TG水平降低高達80%，且療效不依賴于LPL功能，這是傳統降TG藥物無法比擬的優勢。

高秀芳教授透露，目前已有APOC3抑制劑在中國獲批上市，主要用于家族性乳糜微粒血癥的治療。多項Ⅲ期臨床研究顯示，該類藥物安全性良好，不良事件發生率與安慰劑相當，未來有望拓展至普通高甘油三酯血癥人群。

ANGPTL3：多靶點降脂的新選擇

血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）可同時抑制LPL和內皮脂肪酶（EL）的活性，從而升高TG、LDL-C和HDL-C水平。靶向ANGPTL3的藥物可同時降低多種致動脈粥樣硬化脂質，尤其適用于純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）等難治性血脂異常患者。目前，全球已有多款ANGPTL3抑制劑獲批用于HoFH的治療。

總結

高秀芳教授在演講最后總結道：“LDL-C仍然是證據最強、手段最完備的血脂管理主要靶標；HDL-C目前沒有證據支持干預能帶來獲益；TG可能不是改善心血管預后的合適靶標；Lp(a)的心血管獲益期待Ⅲ期臨床試驗結果；APOC3抑制劑甘油三酯降幅可高達80%，已在中國上市；ANGPTL3抑制劑中國大陸尚未獲批，預計今年年底將有產品上市。”

她同時指出，未來血脂管理將朝著精準化、個體化和長效化方向發展。隨著基因編輯技術的成熟和更多新興靶點藥物的研發，有望進一步降低ASCVD的殘余風險，為患者帶來更長久的心血管保護。

本文首發：醫學界心血管頻道

責任編輯：老豆芽

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