《Biomaterials》浙江大學(xué)：黃雯雯、沈煒亮、陳曉：強(qiáng)韌層級結(jié)構(gòu)絲素水凝膠用于人工肌腱修復(fù)

肌腱損傷是運(yùn)動醫(yī)學(xué)和骨科臨床中常見的疾病，可導(dǎo)致疼痛、運(yùn)動功能障礙及長期生活質(zhì)量下降。對于嚴(yán)重肌腱斷裂或大段缺損，臨床上常需要通過自體移植物、異體移植物或人工替代材料進(jìn)行重建。然而，現(xiàn)有修復(fù)策略仍存在一定局限：自體移植物來源有限并可能造成供區(qū)損傷，異體移植物存在免疫反應(yīng)及疾病傳播風(fēng)險，合成高分子人工韌帶雖能提供早期力學(xué)支撐，但長期組織整合能力有限。另一方面，傳統(tǒng)再生絲素水凝膠雖然具有良好的生物相容性和可加工性，但其力學(xué)性能通常遠(yuǎn)低于天然肌腱組織，難以滿足承重肌腱修復(fù)對高強(qiáng)度、高韌性和長期穩(wěn)定性的需求。

近日，浙江大學(xué)黃雯雯、沈煒亮、陳曉團(tuán)隊在Biomaterials發(fā)表題為“Tough and hierarchically-structured silk hydrogel for artificial tendons”的研究論文。該研究受天然肌腱多級取向結(jié)構(gòu)啟發(fā)，提出了一種結(jié)合定向冷凍與熱拉伸的水基物理加工策略，制備出強(qiáng)韌層級結(jié)構(gòu)絲素水凝膠（DFHS水凝膠）。該材料在約70 wt%高含水量條件下，仍可實(shí)現(xiàn)13.9 MPa的極限拉伸強(qiáng)度和45.5 kJ m?2的斷裂韌性，力學(xué)性能接近人體前交叉韌帶，并表現(xiàn)出優(yōu)異的抗裂紋擴(kuò)展能力和長期體內(nèi)穩(wěn)定性。

如下圖所示，研究團(tuán)隊首先利用定向冷凍誘導(dǎo)冰晶沿特定方向生長，在再生絲素水凝膠內(nèi)部構(gòu)建微米尺度的取向蜂窩狀孔壁結(jié)構(gòu)；隨后在水相關(guān)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上進(jìn)行熱拉伸，使絲素分子鏈和β-折疊納米晶體進(jìn)一步沿拉伸方向發(fā)生重排與取向。通過這一“微米尺度通道取向+納米尺度β-折疊取向”的協(xié)同調(diào)控，DFHS水凝膠形成了類似天然肌腱的多級各向異性結(jié)構(gòu)。

得益于這種層級結(jié)構(gòu)設(shè)計，DFHS水凝膠突破了傳統(tǒng)再生絲素水凝膠力學(xué)性能不足的限制。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)絲素濃度為15 wt%、熱拉伸溫度為95 °C、拉伸比例為60%時，所得DF15H95S60水凝膠表現(xiàn)出最優(yōu)綜合性能，其極限拉伸強(qiáng)度達(dá)到13.9 ± 2.1 MPa，楊氏模量達(dá)到16.3 ± 3.0 MPa，斷裂韌性達(dá)到45.5 ± 7.5 kJ m?2，并具有明顯的裂紋鈍化能力。相較于普通非定向絲素水凝膠，DFHS水凝膠的強(qiáng)度、模量和抗斷裂能力均顯著提升。

進(jìn)一步研究表明，DFHS水凝膠的強(qiáng)韌化并非單純來源于脫水致密化，而是源于定向冷凍和熱拉伸共同誘導(dǎo)的多尺度結(jié)構(gòu)重構(gòu)。其中，定向冷凍構(gòu)建了連續(xù)取向的微米級孔壁結(jié)構(gòu)，為材料提供初始各向異性和結(jié)構(gòu)模板；熱拉伸則進(jìn)一步促進(jìn)絲素分子鏈運(yùn)動、β-折疊納米晶體取向和層片結(jié)構(gòu)致密化，從而在微觀通道結(jié)構(gòu)和分子晶體結(jié)構(gòu)兩個層級上實(shí)現(xiàn)協(xié)同增強(qiáng)。這一加工方式不依賴有毒交聯(lián)劑或復(fù)雜化學(xué)改性，具有較好的生物相容性和材料轉(zhuǎn)化潛力。

在生物學(xué)功能方面，DFHS水凝膠展現(xiàn)出良好的細(xì)胞相容性和促成腱再生潛力。其仿肌腱取向微結(jié)構(gòu)可誘導(dǎo)細(xì)胞沿材料方向排列，并上調(diào)與細(xì)胞外基質(zhì)重塑和肌腱形成相關(guān)的信號通路。動物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊建立兔跟腱損傷模型，進(jìn)一步驗(yàn)證DFHS水凝膠作為人工肌腱補(bǔ)片的修復(fù)效果。結(jié)果顯示，DFHS水凝膠能夠在體內(nèi)長期保持結(jié)構(gòu)完整性和力學(xué)穩(wěn)定性，持續(xù)為損傷肌腱提供力學(xué)支撐，并促進(jìn)新生肌腱組織沿材料方向有序生長和成熟。48周時，DFHS組再生肌腱組織形態(tài)更加接近正常肌腱，提示其在長期肌腱修復(fù)和重塑中具有良好應(yīng)用前景。

綜上所述，該研究提出了一種基于水相關(guān)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的絲素水凝膠物理加工新策略，實(shí)現(xiàn)了再生絲素材料從“軟弱水凝膠”向“強(qiáng)韌人工肌腱支架”的性能躍遷。該策略通過定向冷凍構(gòu)建微米級取向結(jié)構(gòu)，并通過熱拉伸誘導(dǎo)納米級β-折疊晶體取向，為高性能、可降解、仿生人工肌腱材料的開發(fā)提供了新的思路。該研究不僅為肌腱損傷修復(fù)提供了具有轉(zhuǎn)化潛力的絲素基人工肌腱材料，也為其他半結(jié)晶高分子水凝膠的強(qiáng)韌化設(shè)計提供了可借鑒的材料加工范式。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室周思成博士、浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院聶可心博士、吳博軒博士為論文共同第一作者。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室秦聰聰，浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院田靜怡、李樂樂、樊章，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院茵梓教授、歐陽宏偉教授等為論文工作做出重要貢獻(xiàn)。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室陳曉教授、浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院沈煒亮教授，浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院黃雯雯研究員為論文共同通訊作者。相關(guān)工作得到浙江省重點(diǎn)研發(fā)計劃、浙江省自然科學(xué)基金華東醫(yī)藥聯(lián)合基金、國家自然科學(xué)基金和浙江省“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計劃等項(xiàng)目資助。

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124294

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About lab

黃雯雯，浙江大學(xué)研究員，博導(dǎo)，浙江省高層次人才，浙二兼聘教授，英國愛丁堡大學(xué)榮譽(yù)PI，主持多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金和省部級項(xiàng)目。長期致力于蛋白質(zhì)材料的研究，包括重組蛋白理性設(shè)計、蛋白材料加工、再生醫(yī)學(xué)、腫瘤聯(lián)合治療等方面的科研工作。發(fā)表相關(guān)國際論文50余篇，H-index 31；應(yīng)邀擔(dān)任生物醫(yī)學(xué)工程與應(yīng)用國際會議地區(qū)主席及出版主席，30余個學(xué)術(shù)期刊審稿人，車用生物燃料技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、李達(dá)三·葉耀珍干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心固定成員。

課題組運(yùn)用工程技術(shù)手段，聚焦“以治病為中心”轉(zhuǎn)向“以健康為中心”的新趨勢，建立了以蛋白功能為導(dǎo)向，以生物合成和模擬預(yù)測為基礎(chǔ)，以高通量制備分析和功能測試為驗(yàn)證和優(yōu)化手段的重組蛋白創(chuàng)制平臺，開展了新型生物材料設(shè)計及其臨床轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)研究。

課題組簡介: https://wenwenhuang.com/

聯(lián)系郵箱: wenwenhuang@intl.zju.edu.cn

招聘具有較強(qiáng)主觀能動性的博士后、博士生和研究生(含申請制的愛大單博、單碩，相關(guān)介紹：https://biomedical-sciences.ed.ac.uk/connections-outreach/international-activities/zje-institute)。

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About lab

沈煒亮，現(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科行政副主任、運(yùn)動醫(yī)學(xué)科行政主任、黨支部書記，專注肩袖肌腱病精準(zhǔn)診療與再生研究，年均手術(shù)量1500臺，開設(shè)全國首個“肌腱病”專科門診。以“微創(chuàng)手術(shù)為基礎(chǔ)，高水平康復(fù)為特色，再生醫(yī)學(xué)為高度”，在肩袖修復(fù)、軟骨移植、前叉韌帶重建等領(lǐng)域形成特色技術(shù)。主持國家級項(xiàng)目5項(xiàng)、省部級項(xiàng)目十余項(xiàng)。累計已發(fā)表SCI論文74篇，總他引次數(shù)3231次。近五年以通訊及一作（含共同）在Nat Commun、Sci Transl Med、Sci Adv、Cell Rep、Am J Sports Med和iScience、等國際知名雜志或運(yùn)動醫(yī)學(xué)頂刊上發(fā)表25篇。獲批專利26件（含國際專利1件）。作為主要完成人榮獲浙江省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎（2023年度），浙江省高等教育教學(xué)成果二等獎（2021年度）和教育部自然科學(xué)二等獎（2015年度）。榮獲2025榮耀醫(yī)者評選（專科精英）。擔(dān)任浙江省醫(yī)學(xué)會運(yùn)動醫(yī)學(xué)分會候任主任委員、國家衛(wèi)健委基層中心骨科專家委員會運(yùn)動醫(yī)學(xué)專家組專家、APKASS關(guān)節(jié)鏡與運(yùn)動創(chuàng)傷教育培訓(xùn)中心 常務(wù)副主任、中華醫(yī)學(xué)會骨科分會骨再生醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長、ICMRS終身會員等重要社會任職。