腫瘤細胞“婉拒”了ADC進入并“打包”排出！劉卓煒團隊發現尿路上皮癌治療抵抗機制

2026年5月21日，中山大學腫瘤防治中心劉卓煒、馬梓坤、梁曉雨等團隊在 Cancer Cell 雜志上發表題為內吞逃逸介導腫瘤ADC治療抵抗的研究論文（點擊文末閱讀原文查看)。該研究通過人源化小鼠模型、單細胞及空間轉錄組等方法，系統揭示了腫瘤細胞在ADC治療過程中的適應性耐藥重塑規律，鑒別出不同耐藥機制的腫瘤細胞亞群，并針對不同機制提出了潛在的增敏策略，為優化ADC治療提供了重要的理論依據。

臨床應用抗體-藥物偶聯物（ADC）是一類新型精準腫瘤治療策略，通過抗體特異識別癌細胞表面靶點，將細胞毒性藥物定向遞送至腫瘤內部。在尿路上皮癌中，以Enfortumab Vedotin為代表的NECTIN4-ADC，在從晚期治療到新輔助治療的全程管理中均取得了重要進展。其與免疫檢查點抑制劑anti PD-1的聯合方案已被納入指南推薦。

ADC的療效依賴于一系列精細的細胞事件，包括藥物結合、內吞、裂解、釋放及細胞殺傷。臨床數據顯示，即使在NECTIN4-ADC聯合anti-PD1的治療模式下，仍有約半數患者未能實現腫瘤完全緩解。這提示腫瘤細胞可能在治療過程中發生適應性耐藥重塑，而相關機制尚待闡明。

研究團隊首先發現，耐藥組織中的腫瘤細胞呈現出多向分化的耐藥表型，主要包括NECTIN4Low和NECTIN4High的兩類亞群。

研究團隊進一步對這兩類耐藥亞群的機制進行解析，實驗結果表明：

NECTIN4Low 腫瘤細胞：ADC靶點表達下調，同時伴有溶酶體功能障礙、干性特征增強，以及藥物外排與解毒機制的上調。

NECTIN4High 腫瘤細胞：ADC靶點表達進一步上調，但其內吞功能顯著受抑，細胞轉而通過細胞外囊泡途徑清除膜上的ADC藥物。

機制實驗證實，NECTIN4-ADC的細胞攝取主要依賴于AP2M1介導的網格蛋白內吞途徑。然而，在NECTIN4High腫瘤細胞中，異常高表達的AKR1C1通過與NECTIN4結合，一方面阻斷AP2M1對靶點的識別，另一方面招募WWP2啟動細胞外囊泡的形成，從而將ADC藥物清除出細胞，顯著降低胞內藥物積累，最終介導治療抵抗。此外，轉錄因子ELF3被鑒定為維持該耐藥亞群形成及其耐藥表型的關鍵調控因子。

隨后，研究團隊收集了NECTIN4-ADC聯合anti-PD-1治療前后的配對尿路上皮癌組織，并開展空間轉錄組測序分析。結果顯示，在患者原位腫瘤組織中同樣可以觀察到NECTIN4High耐藥腫瘤細胞的存在，且其耐藥相關分子特征與前期模型中鑒定的機制高度相似，進一步支持了該耐藥亞群及其內吞逃逸機制的臨床相關性。

本研究表明，臨床上單純依賴免疫組化檢測腫瘤ADC靶點表達水平，還不足以準確預測治療反應。ADC治療療效不僅受靶點豐度影響，還同時受到內吞效率、靶點空間分布及腫瘤細胞適應性耐藥重塑等多重因素的綜合調控。通過使用內吞機制不同的雙靶點ADC或毒理機制不同的雙載體藥物ADC，并同時干預內吞抑制通路，是進一提高ADC治療療效的潛在策略。

中山大學腫瘤防治中心劉卓煒教授、馬梓坤醫師、梁曉雨副研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心王雨釗博士研究生、陳紫彬博士研究生、西南華大生命科學研究院王偉凱博士研究生為共同第一作者。

主要研究者簡介：

通訊作者：劉卓煒

中山大學腫瘤防治中心副主任、副院長，二級教授，一級主任醫師，博士生導師，全國衛生健康系統先進工作者，廣東省醫療系統先進個人，廣東省特支計劃領軍人才，中國泌尿腫瘤杰出青年、廣東省杰出青年醫學人才。主要科研成果發表在Cancer cell（3）、Nat Chem Biol、Developmental Cell、Nature Communications、Advance Science（2）、Cell Reports Medicine（2）、Cell Reports（2）等高水平雜志。被cell 出版社選為2022年度中國論文獎。承擔國自然重點、面上項目6項。中國抗癌協會泌尿系統腫瘤專委會副主任委員、中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員、中國醫藥教育協會醫用機器人發展促進會副主任委員、亞洲泌尿外科機器人學會（ARUS）委員/臨床研究委員會委員、廣東省抗癌協會泌尿生殖系腫瘤專業委員會主任委員、廣東省醫學會泌尿外科分會副主任委員、廣東省醫學會機器人外科學分會候任主任委員等。

通訊作者：馬梓坤

中山大學腫瘤防治中心醫師，博士，助理研究員。中國醫師協會泌尿外科醫師分會（CUDA）青年委員、中國研究型醫院學會（CRHA）泌尿外科學專委會青年委員、中華醫學會泌尿外科學分會（CUA）腫瘤學組秘書、STAR工作組泌尿外科學專委會青年委員、廣東省醫學會泌尿外科學分會秘書。擔任Cell Press Blue創刊編委。主要從事于“治療介導的腫瘤-微環境重塑和增敏策略”的基礎與轉化研究，以第一/通訊作者在Cancer Cell、 Developmental Cell、 Nature Communications、Cell Reports Medicine、 Cell Reports等國際知名期刊發表研究論文。入選第十屆中國科協“青年人才托舉工程”，主持/參與多個國家自然科學基金項目，包括面上、青C、企業聯合創新等。

通訊作者：梁曉雨

中山大學腫瘤防治中心醫師，博士，副研究員。主要從事于腫瘤免疫響應信號通路方面的基礎與轉化研究。以第一/通訊作者在Nature Cell Biology、Cancer Cell、Journal of Clinical Investigation等期刊發表研究論文。主持廣東省杰出青年基金及國家自然科學基金面上項目、青C，博士后創新人才支持計劃（博新計劃）等基金。

第一作者：王雨釗

中山大學腫瘤防治中心泌尿外科2022級博士研究生。以第一作者（含共同）在 Cancer cell、Developmental Cell、Cell Reports等期刊發表研究論文。

來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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