人類乳腺癌免疫學(xué)

引言

乳腺癌最初被認(rèn)為是一種純粹的細(xì)胞內(nèi)在性疾病，完全由癌基因或腫瘤抑制基因的改變驅(qū)動。因此，基于雌激素受體1（ESR1）、孕激素受體（PGR）和受體酪氨酸激酶HER2（由ERBB2編碼）的表達(dá)或缺乏，乳腺腫瘤傳統(tǒng)上被細(xì)分為三個亞型：激素受體陽性（HR?）乳腺癌、HER2?乳腺癌和三陰性乳腺癌（TNBC）。然而，現(xiàn)在人們廣泛認(rèn)識到，乳腺癌病因?qū)W也涉及免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和微生物過程的紊亂。因此，各種不直接靶向惡性細(xì)胞，而是改變免疫學(xué)腫瘤微環(huán)境（TME）的治療方法，已被開發(fā)成為多種腫瘤學(xué)適應(yīng)癥的臨床成功療法。

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展也受到與免疫系統(tǒng)相互作用的影響，但其免疫學(xué)特征比“熱”的、對ICI敏感的腫瘤（如黑色素瘤、NSCLC和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌）或“冷”的、對ICIs無反應(yīng)的癌癥類型（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌和前列腺癌）更為異質(zhì)。事實上，乳腺癌的免疫學(xué)配置在很大程度上取決于疾病亞型，至少部分反映了通過ESR1和PGR的不同激素信號。與乳腺癌相關(guān)的免疫學(xué)特征譜極大地復(fù)雜化了有效免疫治療策略的實施。理解人類乳腺癌的免疫學(xué)對于在TNBC及更廣泛的背景下釋放ICIs的全部潛力至關(guān)重要，這不僅有助于開發(fā)新穎有效的治療策略以改善疾病結(jié)局，也有助于有效識別可能對現(xiàn)有治療方案有反應(yīng)的患者。

一、人類乳腺癌的免疫原性

乳腺癌在不同亞型和分期之間具有遺傳異質(zhì)性。這種異質(zhì)性涉及疾病驅(qū)動因素的改變。例如，PI3KCA的激活突變在HR?乳腺癌中很常見，而TP53的雜合性丟失在TNBC中很常見。此外，其他基因中的非同義突變可以通過塑造抗原譜來影響乳腺癌的免疫原性。

腫瘤突變負(fù)荷

TMB已被廣泛研究作為多種癌癥類型中ICI敏感性的預(yù)測性生物標(biāo)志物，TMB≥10個突變/兆堿基與更高的ICI敏感性之間存在一致相關(guān)性。與ICI敏感的腫瘤相比，乳腺癌具有較低的TMB，估計只有約5%的樣本（所有亞型合并）具有≥10個突變/兆堿基。相比之下，黑色素瘤和NSCLC分別為55–70%和30–50%。

與部分TNBC患者對PDL1阻斷聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療有反應(yīng)的事實一致，TNBC是TMB最高的乳腺癌亞型，其次是HER2?乳腺癌和HR?乳腺癌，HER2low 乳腺癌與無HER2表達(dá)的乳腺癌之間沒有顯著差異。在HR?、HER2?和TNBC亞型中，浸潤性小葉癌比非特殊類型的乳腺癌具有更高的TMB。此外，炎性HER2?乳腺癌（一種表現(xiàn)為局部炎癥癥狀的乳腺癌類型，如發(fā)紅、腫脹和發(fā)熱）比非炎性HER2?乳腺癌具有更高的TMB和TNAs。

HLA I類分子與抗原呈遞

HLA I類分子上的抗原呈遞是免疫系統(tǒng)識別和消除腫瘤所必需的。因此，包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤存在抗原加工和呈遞（APP）缺陷。因此，大約30%來自TCGA的乳腺癌樣本缺乏一個或多個編碼HLA I類分子（HLA-A、HLA-B和HLA-C）的基因。證實這些發(fā)現(xiàn)的是，在一系列乳腺癌樣本中，約65%的惡性細(xì)胞上HLA I類分子表達(dá)低，HLA I類分子高表達(dá)在TNBC中更普遍。類似地，在另一個獨立的乳腺癌病例集合中，超過65%的樣本不表達(dá)或僅表達(dá)極少量的HLA I類分子。在后一種情況下，HLA I類強(qiáng)表達(dá)在TNBCs中比在HR?和HER2?樣本中更常見，并且（在健康乳腺組織和TCGA樣本中）HLA I類表達(dá)與ESR1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。此外，來自TCGA的轉(zhuǎn)錄和突變數(shù)據(jù)表明，HLA I類表達(dá)與CD8? T細(xì)胞浸潤腫瘤呈正相關(guān)（但與TMB無關(guān)）。最后，與原發(fā)性乳腺癌樣本相比，約15%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌樣本中HLA-A表達(dá)下調(diào)，在某些情況下是由于基因缺陷。

二、乳腺癌中的免疫細(xì)胞

人類腫瘤中TME的免疫學(xué)配置影響疾病進(jìn)展和對（免疫）治療的反應(yīng)。這種配置取決于發(fā)揮促腫瘤與抗腫瘤作用的免疫細(xì)胞的相對豐度及其空間組織，以及來自惡性細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的信號（如PDL1水平）的豐度，這些信號影響免疫監(jiān)視。循環(huán)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子也直接或間接影響人類乳腺癌的進(jìn)展和治療反應(yīng)。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞與T細(xì)胞

通過蘇木精-伊紅染色切片評估的TILs豐度在乳腺癌亞型之間差異很大。TNBCs的特征是TILs區(qū)室豐富，這與通常較高的TMB和HLA表達(dá)水平一致，HR?疾病淋巴細(xì)胞浸潤稀少（尤其是低級別時），HER2?病變的TILs募集水平中等。值得注意的是，高增殖性、高級別HR?乳腺癌與增殖性較低、低級別的對應(yīng)亞型相比，TILs豐度更高。最后，與原發(fā)性腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性病灶中的TILs較少（尤其是在肝、骨髓、皮膚和腦轉(zhuǎn)移中），這可能與轉(zhuǎn)移性乳腺癌中影響APP的嚴(yán)重缺陷有關(guān)。

然而，TILs包含功能多樣的亞群，沒有特異性免疫組織化學(xué)染色或（空間）轉(zhuǎn)錄組學(xué)和/或蛋白質(zhì)組學(xué)研究無法區(qū)分。因此，豐富的淋巴細(xì)胞浸潤通常同時涉及抗腫瘤和促腫瘤成分，例如CD8? CTLs和CD4?CD25?FOXP3?調(diào)節(jié)性T（T_reg）細(xì)胞，并且與總TILs相比，這些成分與疾病亞型的關(guān)聯(lián)可能不同。

其他TILs成分

腫瘤浸潤B細(xì)胞、NK細(xì)胞、先天淋巴樣細(xì)胞和γδ T細(xì)胞也占TILs的一部分。對TCGA樣本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，B細(xì)胞浸潤通常僅限于HER2?乳腺癌和TNBC。多種乳腺癌亞型被功能受損的NK細(xì)胞和先天淋巴樣細(xì)胞浸潤，在小鼠中，這已與加速疾病進(jìn)展在機(jī)制上聯(lián)系起來。

巨噬細(xì)胞

HER2?乳腺癌和TNBCs含有大量CD68?腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），至少在某些情況下，它們占所有TME細(xì)胞（包括惡性細(xì)胞）的30-40%以上。TAMs浸潤在炎性乳腺癌中尤其豐富，這與不良生存期相關(guān)，并且在攜帶BRCA1突變的TNBCs中也很豐富。與這一觀點一致，乳腺癌浸潤的TAMs常常阻礙CD8? CTL反應(yīng)。這對于HR?乳腺癌的TAMs尤其如此，與TNBCs的TAMs相比，它們通常具有免疫抑制表型，而后者則具有幼稚或免疫刺激表型，相對更支持抗癌免疫。

在所有乳腺癌亞型中，TAMs豐度在轉(zhuǎn)移性疾病部位通常得以保留甚至增加。此外，特定的TAMs群體（如TREM2? TAMs）特異性地定位于肺乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的邊緣，這可能表明它們積極參與了轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境的形成。

樹突狀細(xì)胞

與TILs類似，乳腺癌浸潤的樹突狀細(xì)胞在高級別病變中比低級別病變更豐富，其瘤內(nèi)分布通常反映了樹突狀細(xì)胞的成熟狀態(tài)。具體來說，未成熟（致耐受性）樹突狀細(xì)胞位于被惡性細(xì)胞占據(jù)的腫瘤區(qū)域內(nèi)，而其成熟（免疫刺激性）對應(yīng)物則主要位于基質(zhì)中。與原發(fā)性對應(yīng)病灶相比，所有疾病亞型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病灶中樹突狀細(xì)胞減少，這總體上表明這些細(xì)胞在免疫監(jiān)視中具有積極作用。

其他髓系細(xì)胞

成熟中性粒細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）都已在乳腺癌微環(huán)境中被記錄，至少在一些研究中，它們與腫瘤分級、免疫抑制性T_reg細(xì)胞浸潤或轉(zhuǎn)移擴(kuò)散呈正相關(guān)。臨床前數(shù)據(jù)表明，產(chǎn)生IL-17的γδ T細(xì)胞可能促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集到乳腺癌病變中，從而支持局部和轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展。

糖酵解代謝的遺傳特征（與MDSCs豐度增加的轉(zhuǎn)錄標(biāo)志物和有限的淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)）與TNBC患者的不良預(yù)后相關(guān)。此外，在所有乳腺癌亞型中，MDSCs水平增加與對新輔助化療的敏感性有限相關(guān)，尤其是在IDO1陽性的背景下。最后，富含粒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與HR?乳腺癌在調(diào)整HER2狀態(tài)后的不良預(yù)后相關(guān)。

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三、人類乳腺癌中的免疫調(diào)節(jié)因子

膜結(jié)合和可溶性因子影響乳腺癌微環(huán)境的整體免疫學(xué)配置，不僅代表了潛在的治療干預(yù)靶點，還可能具有臨床決策的預(yù)后和/或預(yù)測價值。

PD1與PDL1

共抑制配體PDL1的表達(dá)（在CD8? CTL激活后，由TME的惡性成分和髓系成分上調(diào)）是人類腫瘤中（免疫）治療依賴性疾病結(jié)局的主要指標(biāo)之一。TNBC中的PDL1水平高于HER2?和HR?乳腺癌，與總體TILs和CD8? T細(xì)胞豐度相關(guān)。此外，接受順鉑或多柔比星全身化療的TNBC患者與接受環(huán)磷酰胺或大分割放療的患者相比，其TME中的PDL1豐度似乎更高，這不僅與T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的轉(zhuǎn)錄特征相關(guān)，還與隨后使用PD1阻斷劑納武利尤單抗進(jìn)行免疫治療的敏感性增加相關(guān)。值得注意的是，至少在TNBC微環(huán)境中，PDL1可能在富含癌癥干細(xì)胞（通常具有免疫逃逸性）和臨床可操作的免疫學(xué)靶點的特定微生態(tài)位中表達(dá)。這不僅強(qiáng)化了乳腺癌TME具有異質(zhì)性的觀點，還表明乳腺癌微環(huán)境的特定微生態(tài)位可能不易受到作為獨立藥物使用的免疫療法的影響。

吞噬作用調(diào)節(jié)因子

影響抗癌免疫的乳腺癌微環(huán)境的其他分子特征與瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞和TAMs有效攝取惡性細(xì)胞或其碎片的能力有關(guān)。與良性乳腺組織相比，TNBCs傾向于表達(dá)更多的抗吞噬分子CD47，并且CD47表達(dá)與可手術(shù)TNBC患者的無病生存期呈負(fù)相關(guān)。類似的負(fù)面預(yù)后價值已被歸因于CD24（另一種抗吞噬信號）?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)指出CD47和CD24，以及它們在TAMs上的受體（分別為SIRPA和SIGLEC10），是開發(fā)針對乳腺癌的新型免疫治療策略的潛在靶點。

細(xì)胞因子

幾種細(xì)胞因子及其活性相關(guān)的遺傳特征以臨床相關(guān)的方式改變?nèi)橄侔┑拿庖呱飳W(xué)。例如，I型干擾素信號的遺傳特征一直與乳腺癌患者的不良疾病結(jié)局相關(guān)。盡管這似乎與I型干擾素反應(yīng)對抗癌免疫的重要性相悖，但這些發(fā)現(xiàn)可能反映了慢性、低水平炎癥的有害影響，以及I型干擾素反應(yīng)與癌癥干性和染色體不穩(wěn)定性之間的關(guān)聯(lián)。相反，趨化因子CXCL13的瘤內(nèi)豐度（由CD4?濾泡輔助T細(xì)胞高表達(dá)）不僅與僅接受手術(shù)治療的HR?HER2?或HER2?乳腺癌患者的無病生存期延長相關(guān)，還與對新輔助化療的改善反應(yīng)相關(guān)。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）信號（具有主要的抗增殖作用，但也有免疫抑制作用）對人類乳腺癌免疫生物學(xué)的影響具有情境依賴性。在乳腺癌患者中，主要TGFβ亞型TGFβ1或TGFβ2的陽性與有利的臨床病理因素相關(guān)，但只有在TGFβ1表達(dá)缺失的情況下，TGFβ2的表達(dá)才與改善的疾病結(jié)局相關(guān)。因此，在此方面測試的轉(zhuǎn)移性TNBC細(xì)胞系中，有一半對TGFβ不敏感。類似地，TGFβR3的表達(dá)似乎在乳腺癌進(jìn)展過程中丟失，并且TGFBR3 mRNA水平與延長的無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)?？偟膩碚f，TGF-β在早期可能發(fā)揮抗增殖作用，而在晚期則促進(jìn)免疫逃逸和轉(zhuǎn)移。

凋亡蛋白

抗凋亡蛋白BCL2的過表達(dá)在HR?乳腺癌中非常常見（>80%），反映了ESR1信號主動驅(qū)動BCL2反式激活的能力，并且一直與積極的預(yù)后相關(guān)。這一觀察結(jié)果很難與BCL2的抗凋亡功能相協(xié)調(diào)，但最近的臨床前數(shù)據(jù)指出，BCL2是I型干擾素信號的主要抑制劑，I型干擾素信號會促進(jìn)癌癥干性并有利于建立免疫抑制性TME，這可能解釋了這種關(guān)聯(lián)。

總之，這些發(fā)現(xiàn)不僅表明乳腺癌微環(huán)境表現(xiàn)出具有預(yù)后和（有時）預(yù)測價值的亞型特異性改變，還增加了關(guān)于TMB和APP的數(shù)據(jù)，表明HR?乳腺癌是一個特別多樣化的疾病亞型，可能并不總是從持續(xù)的免疫監(jiān)視和免疫激活治療策略中獲益。這是否反映了HR?乳腺癌微環(huán)境內(nèi)在的促進(jìn)慢性、促瘤性炎癥而非急性、消退性炎癥反應(yīng)的能力，仍有待確定。

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四、新興治療策略

幾種常用于乳腺癌患者的治療方式介導(dǎo)了臨床相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)——無論是免疫刺激還是免疫抑制——即使這些療法是以免疫不可知的方式開發(fā)的。這適用于許多化療藥物、靶向抗癌藥物和放射治療。此外，PDL1或PD1阻斷劑的免疫療法在一部分TNBC患者中有效。除了這些已確立的方法外，人們正在投入大量精力開發(fā)新的臨床策略，以操縱乳腺癌的關(guān)鍵免疫學(xué)特征。

IDO1與TGFβ

在2010年代末，靶向IDO1進(jìn)行癌癥治療的想法獲得了相當(dāng)大的發(fā)展勢頭，至少部分?jǐn)?shù)據(jù)表明IDO1抑制劑epacadostat與ICIs在黑色素瘤患者中存在積極的相互作用。然而，在HER2?乳腺癌患者的隨機(jī)II期試驗中，將indoximod（一種IDO1抑制劑）與紫杉烷類化療聯(lián)合使用，與單獨化療相比，未能改善無進(jìn)展生存期。類似地，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，將TGFβ阻斷劑fresolimumab加入低分割放療，僅在很小比例的患者中實現(xiàn)了疾病穩(wěn)定。

與檢查點抑制的聯(lián)合療法

幾項測試乳腺癌中基于ICI的聯(lián)合療法的試驗結(jié)果令人失望。例如，在一項評估納武利尤單抗（抗PD1）治療前多種誘導(dǎo)策略的TNBC非比較性II期研究中，低分割放療僅使8%的患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)，而基于多柔比星的化療為35%。在HR?HER2?轉(zhuǎn)移性乳腺癌的非隨機(jī)Ib期臨床試驗中，將CDK4/6抑制劑abemaciclib與帕博利珠單抗（抗PD1）聯(lián)合使用，盡管觀察到明顯的抗腫瘤活性，但導(dǎo)致了顯著的肺部毒性，這并不支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)。最后，在招募晚期HER2?乳腺癌患者的隨機(jī)II期研究中，阿替利珠單抗（抗PDL1）未能改善曲妥珠單抗-美坦新（一種HER2特異性ADC）的HER2靶向療效。另外，在隨機(jī)III期IMpassion050試驗中，未能改善大劑量新輔助化療對高危HER2?乳腺癌患者的益處。

盡管如此，幾種聯(lián)合策略也在乳腺癌患者中顯示出有希望的安全性和至少初步的活性，其中一些可能在不久的將來改變特定乳腺癌亞型的臨床管理。例如，將CTLA4阻斷劑帕博利珠單抗與曲妥珠單抗-德魯替康（一種HER2特異性ADC）聯(lián)合使用，已在晚期或轉(zhuǎn)移性HER2?乳腺癌患者中顯示出顯著的臨床活性。類似地，在晚期或轉(zhuǎn)移性HR?HER2?乳腺癌患者的一線干預(yù)中，將PDL1阻斷劑度伐利尤單抗加入T-DXd（另一種HER2特異性ADC）表現(xiàn)出與T-DXd單藥治療相當(dāng)?shù)陌踩?，同時與有希望的反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期延長相關(guān)，且無論P(yáng)DL1狀態(tài)如何。

過繼性免疫細(xì)胞療法

在一項II期臨床研究中，大約三分之一的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中可以分離并擴(kuò)增對患者特異性TNAs有反應(yīng)的TILs，并且在重新輸注（聯(lián)合帕博利珠單抗）給那些仍然符合條件的患者后，實現(xiàn)了50%的臨床反應(yīng)率。輸注針對HER2的嵌合抗原受體（CAR）表達(dá)巨噬細(xì)胞在I期試驗中被證明是可行、安全且具有初步活性的。這些數(shù)據(jù)與早期臨床研究調(diào)查CAR T細(xì)胞輸注給乳腺癌患者的可行性和安全性的結(jié)果一致，這一治療范例仍在積極的臨床研究中。

PARP抑制劑

PARP抑制劑聯(lián)合ICIs已在乳腺癌患者中顯示出有希望的活性，尤其是在攜帶BRCA1和/或BRCA2突變的女性中。例如，在一項開放標(biāo)簽的I/II期臨床研究中，將PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗（抗PDL1）用于轉(zhuǎn)移性BRCA1和/或BRCA2突變?nèi)橄侔┗颊?，與12周時80%的疾病控制率相關(guān)，且無意外的安全信號。此外，在基于紫杉醇的新輔助化療基礎(chǔ)上加用奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗，與跨HER2疾病亞型的更高pCR率相關(guān)，免疫相關(guān)的3級不良事件有顯著但可控的增加。

基于樹突狀細(xì)胞的疫苗

在一項I期臨床研究中，HER2?乳腺癌患者被分配接受瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞聯(lián)合HER2靶向抗體，隨后進(jìn)行全身紫杉醇化療。沒有記錄到令人擔(dān)憂的安全信號，約60%的患者在手術(shù)時沒有殘留癌癥，這推動了II期研究的啟動。類似地，在接受新輔助化療前，通過淋巴結(jié)內(nèi)或瘤內(nèi)遞送HER2靶向的樹突狀細(xì)胞給HER2?乳腺癌患者，與手術(shù)時約42-72%的患者獲得pCR相關(guān)（隨遞送方法而異），且無意外安全信號，這促使了進(jìn)一步的研究。

個性化DNA疫苗

一種能夠有效呈遞患者特異性TNAs的HLA I類和II類表位的個性化DNA疫苗，在參與I期臨床研究的TNBC患者中顯示出良好的耐受性。在另一項單臂I期試驗中，將編碼HER2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的DNA疫苗分配給晚期HER2?乳腺癌女性，也獲得了類似的結(jié)果。這種方法目前正在一項II期試驗中進(jìn)行研究。

巨噬細(xì)胞重編程

在II期試驗中，在一線阿替利珠單抗（抗PDL1）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合PI3K抑制劑eganelisib（一種TAM重編程劑）治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，無論P(yáng)DL1狀態(tài)如何，均記錄了有希望的療效和可控的毒性。然而，盡管有這種前景，該試驗的擴(kuò)展階段目前并未招募參與者。盡管有初步的療效信號，但針對乳腺癌的CSF1R阻斷劑cabiralizumab（另一種TAM重編程劑）和表觀遺傳調(diào)節(jié)劑entinostat的臨床開發(fā)似乎也已停止。

評估創(chuàng)新免疫治療范例的額外后期試驗，包括抑制PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子AKT1、選擇性CDK4阻斷以及雙重PD(L)1和VEGFA抑制，目前正在招募參與者，但尚未報告其發(fā)現(xiàn)。

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結(jié)語

乳腺癌患者表現(xiàn)出瘤內(nèi)和全身性的免疫學(xué)改變，這些改變提供了診斷和治療機(jī)會。大量臨床研究已經(jīng)確立了利用乳腺癌患者免疫系統(tǒng)以支持更好疾病控制的可行性。然而，目前除了使用瘤內(nèi)TILs和PDL1水平分別支持TNBC的預(yù)后判斷和ICI治療外，我們對人類乳腺癌免疫學(xué)日益加深的理解所提供的臨床機(jī)會在很大程度上仍未實現(xiàn)。盡管還需要更多的工作，但我們相信，沿著這些方向努力，將能夠讓更多乳腺癌患者從利用其免疫系統(tǒng)的診斷和治療程序中獲得臨床益處。

參考資料：

The immunology of human breast cancer. Nat Rev Immunol. 2026 May 18