非小細(xì)胞肺癌免疫治療：從過去到未來，一篇讀懂！

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 占了大約85%。過去十年，免疫檢查點抑制劑（ICIs） 的出現(xiàn)，尤其是靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的藥物，徹底改變了NSCLC的治療格局。從最初的二線治療，到如今的一線、局部晚期、甚至早期可手術(shù)患者的圍手術(shù)期治療，免疫治療正在一步步走向前臺，成為肺癌治療的核心支柱之一。

2026年4月29日，廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授團(tuán)隊在學(xué)術(shù)期刊《Journal of Hematology & Oncology》發(fā)表重磅綜述，聚焦非小細(xì)胞肺癌免疫治療的現(xiàn)狀與未來。文章系統(tǒng)總結(jié)了從晚期到早期、從單藥到聯(lián)合、從傳統(tǒng)ICI到新型免疫療法的演進(jìn)路徑，并對臨床挑戰(zhàn)和創(chuàng)新方向做出了深入分析。

圖 文章封面

當(dāng)前免疫治療的主要策略

1. 晚期NSCLC的一線治療

對于PD-L1高表達(dá)（≥50%） 且無EGFR/ALK突變的患者，單藥免疫治療（如Pembrolizumab（K藥）、Atezolizumab（T藥）、Cemiplimab）已成為標(biāo)準(zhǔn)方案。KEYNOTE-024研究顯示，K藥相比化療，中位OS從13.4個月延長到26.3個月，5年OS率達(dá)到31.9%。

對于PD-L1表達(dá)較低或不表達(dá)的患者，免疫聯(lián)合化療無論PD-L1水平如何，均能顯著改善PFS和OS。KEYNOTE-189、IMPOWER130等研究證實，聯(lián)合治療的生存獲益明顯優(yōu)于單純化療。

此外，雙免疫聯(lián)合治療（如Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab，即O+Y方案）為部分患者提供了免化療的選擇。CheckMate 227研究顯示，O+Y方案在PD-L1≥1%的患者中，中位OS為17.1個月，優(yōu)于化療的14.9個月。

對于非鱗癌患者，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物也展現(xiàn)出良好療效。IMPOWER150研究中的ABCP方案（Atezolizumab + Bevacizumab + 卡鉑 + 紫杉醇）已獲FDA批準(zhǔn)，顯著延長了PFS和OS。

2. 局部晚期（III期不可切除）NSCLC

對于這類患者，放化療后使用Durvalumab（I藥）鞏固治療已成為全球標(biāo)準(zhǔn)。PACIFIC研究顯示，中位PFS從5.6個月延長至16.9個月，中位OS從29.1個月延長至47.5個月，5年OS率顯著提高。

即使是接受序貫放化療（而非同步放化療）的患者，鞏固免疫治療同樣有效。GEMSTONE-301研究證實，sugemalimab鞏固治療相比安慰劑，中位PFS從5.8個月延長至9.0個月。

3. 早期可手術(shù)NSCLC

免疫治療在早期患者中的應(yīng)用正在不斷前移：

新輔助免疫+化療：CheckMate 816研究顯示，術(shù)前使用Nivolumab聯(lián)合化療，病理完全緩解率（pCR）從2.2%提升至24.0%，中位EFS從20.8個月延長到31.6個月。

輔助免疫治療：IMpower010研究顯示，術(shù)后使用Atezolizumab輔助治療，在PD-L1≥1%的患者中，中位DFS從37.3個月延長到68.5個月。

圍手術(shù)期“夾心式”免疫治療：NADIM II、AEGEAN、KEYNOTE-671等研究顯示，新輔助+輔助免疫治療相比單純新輔助治療，進(jìn)一步降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險，EFS獲益更明顯。

圖 目前針對非小細(xì)胞肺癌的免疫療法

免疫治療面臨的挑戰(zhàn)

1. PD-L1作為生物標(biāo)志物的局限

PD-L1表達(dá)存在異質(zhì)性、動態(tài)變化和檢測差異。同一個患者的不同腫瘤部位、不同時間點的PD-L1表達(dá)可能不同，不同檢測抗體（如22C3、SP142、SP263）的結(jié)果也不完全一致。因此，有些PD-L1低表達(dá)患者依然有效，而高表達(dá)患者也可能出現(xiàn)原發(fā)耐藥。

2. 免疫相關(guān)不良事件（irAEs）

irAEs可涉及皮膚、腸道、甲狀腺、肺等多個器官，嚴(yán)重副作用的發(fā)生率在單藥治療中約為10%-20%，在雙免疫聯(lián)合治療中可達(dá)30%-60%。其中免疫性肺炎在NSCLC患者中尤其需要警惕。早期識別和規(guī)范管理是保證治療順利進(jìn)行的關(guān)鍵。

3. 耐藥問題

原發(fā)耐藥：原因包括腫瘤突變負(fù)荷（TMB）低、抗原呈遞缺陷（如β2-M失活）、WNT/β-catenin通路激活、PTEN缺失等。

獲得性耐藥：常見機(jī)制包括新抗原丟失、替代免疫檢查點（如TIGIT、LAG-3、TIM-3）上調(diào)、JAK1/2突變導(dǎo)致IFN-γ信號失效、T細(xì)胞耗竭等。

關(guān)鍵基因突變：KRAS合并STK11/KEAP1突變的患者，對PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)較差，臨床獲益明顯受限。POSEIDON研究提示，這類患者可能從雙免疫聯(lián)合化療中獲益更多。

未來免疫治療的新方向

1. 雙特異性抗體

Ivonescimab（PD-1/VEGF雙抗）是目前最受關(guān)注的新一代藥物。HARMONi-2研究顯示，在一線治療PD-L1陽性NSCLC中，Ivonescimab相比K藥顯著延長PFS（11.14 vs 5.82個月），HR為0.51。HARMONi-6研究在鱗癌患者中也取得了類似結(jié)果，顯示出強(qiáng)大的潛力。

2. 新型免疫靶點

TIGIT：CITYSCAPE研究中，tiragolumab聯(lián)合atezolizumab在PD-L1高表達(dá)患者中顯示出明顯獲益，但后續(xù)III期研究（如SKYSCRAPER-01）未能達(dá)到主要終點，前景仍需謹(jǐn)慎看待。

LAG-3：TACTI-002研究中，eftilagimod alpha聯(lián)合K藥在初治患者中ORR達(dá)40.4%，在PD-1耐藥患者中也有一定活性。

TIM-3：COSTAR Lung研究中，cobolimab聯(lián)合dostarlimab在PD-1耐藥患者中展現(xiàn)出有限但存在的療效。

其他靶點：VISTA、NKG2A、CD73等尚在早期探索階段。

圖 新興的非小細(xì)胞肺癌免疫治療策略

3. 癌癥疫苗

mRNA個性化疫苗（如V940）是近年來的熱點。通過測序患者腫瘤突變，設(shè)計針對個體新抗原的mRNA疫苗，已在黑色素瘤中取得成功。目前，V940聯(lián)合K藥已在NSCLC中啟動III期臨床試驗（INTerpath-002和INTerpath-009），結(jié)果值得期待。

4. 抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）

靶向Trop-2的ADC：如Dato-DXd、Sacituzumab govitecan，聯(lián)合ICI治療晚期NSCLC，客觀緩解率（ORR）可超過60%，中位PFS達(dá)13-15個月。

靶向B7-H3、PD-L1的ADC：如7MW3711、HLX43，在早期研究中展現(xiàn)出良好的疾病控制率（DCR），安全性可控。

5. 溶瘤病毒

MEM-288和Olvi-Vec等溶瘤病毒，能直接裂解腫瘤細(xì)胞并激活免疫系統(tǒng)。早期臨床研究顯示，聯(lián)合ICI治療在晚期NSCLC患者中安全可行，部分患者出現(xiàn)腫瘤縮小，值得進(jìn)一步探索。

6. 細(xì)胞治療

TIL療法：在ICI耐藥患者中，TIL治療的ORR約25%，部分患者實現(xiàn)長期完全緩解，顯示出多抗原識別帶來的獨特優(yōu)勢。

CAR-T療法：針對EGFR的CAR-T在I期試驗中顯示出一定療效和良好安全性，但實體瘤中的挑戰(zhàn)仍然巨大。

TCR-T療法：可識別細(xì)胞內(nèi)抗原，針對KRAS突變等驅(qū)動基因的TCR-T已進(jìn)入早期臨床。

NK細(xì)胞療法：無需HLA匹配，安全性較好，初步研究顯示聯(lián)合化療或ICI有一定效果。

DC疫苗：新抗原負(fù)載的DC疫苗在早期NSCLC患者中誘導(dǎo)出持久的T細(xì)胞反應(yīng)，安全性良好。

免疫治療已經(jīng)從肺癌治療的“最后一道防線”走向“前線主力”。從晚期到早期，從單藥到聯(lián)合，從PD-1/PD-L1到雙抗、ADC、疫苗、細(xì)胞治療，NSCLC的免疫治療正在不斷拓展邊界。未來，隨著生物標(biāo)志物的不斷完善、新型藥物的持續(xù)涌現(xiàn)，以及聯(lián)合治療策略的優(yōu)化，NSCLC的免疫治療將朝著更加精準(zhǔn)、個體化、多樣化的方向邁進(jìn)，為更多患者帶來長期生存的希望。

參考資料：Zhou CY, Qi YF, Li HJ, et al. Current and future immunotherapies for NSCLC. J Hematol Oncol. 2026 Apr 29;19(1):28.

編輯：三一

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