PI3Kα抑制劑打開新大陸

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

PI3Kα抑制劑繼續(xù)突破，這一次，不是在乳腺癌，而是在罕見病領(lǐng)域。

5月19日，Relay Therapeutics公布PI3Kα突變選擇性抑制劑Zovegalisib最新臨床數(shù)據(jù)。在PIK3Cα驅(qū)動的血管異常（VA）患者中，Zovegalisib展現(xiàn)出差異化的安全性與治療潛力。

報(bào)告顯示：各劑量組的體積緩解率達(dá)60%。中期研究者報(bào)告和患者報(bào)告結(jié)果顯示，分別有89%和79%的患者在第12周達(dá)到臨床改善，中期安全性數(shù)據(jù)支持長期給藥，且無患者因不良事件而停止治療。

這組數(shù)據(jù)不僅再次驗(yàn)證了Zovegalisib作為突變型PI3Kα抑制劑的精準(zhǔn)靶向能力，也讓PI3Kα這個(gè)經(jīng)典腫瘤靶點(diǎn)，打開了新大陸。

突破罕見病

過去提到PI3Kα，第一反應(yīng)通常都是乳腺癌。但實(shí)際上，PIK3CA突變除了廣泛存在于乳腺癌等實(shí)體瘤中，也與一系列遺傳性和發(fā)育異常疾病密切相關(guān)。

其中最典型的是PIK3CA相關(guān)過度生長綜合征（PROS）。這是一組由PIK3CA突變驅(qū)動的罕見病集合，患者常伴隨血管異常、組織增生、疼痛、器官壓迫以及功能障礙。

血管畸形正是其中最重要的一類臨床表現(xiàn)之一。

從機(jī)制來看，這類疾病的核心與腫瘤類似：PIK3CA突變導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR通路持續(xù)激活，使細(xì)胞長期處于異常增殖狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞過度生長及病灶血管異常擴(kuò)張。

也正因此，過去十年血管畸形藥物迭代，幾乎都圍繞這一通路展開。

第一代mTOR抑制劑，代表藥是西羅莫司率先驗(yàn)證了通路可成藥，但起效有限，且長期治療管理復(fù)雜。

第二代PI3Kα抑制劑，代表藥諾華的Vijoice（Alpelisib），療效上顯著提高。在關(guān)鍵研究中，Vijoice持續(xù)治療24周后，血管畸形患者病灶體積平均縮小17-27%。而受限于Vijoice的泛PI3Kα活性，在臨床治療中，常見高血糖，腹瀉、皮膚過敏等系統(tǒng)性代謝毒性。

而Zovegalisib代表的是第三代。作為一款變構(gòu)、突變選擇性PI3Kα抑制劑，它可以精準(zhǔn)靶向突變型PI3Kα，同時(shí)盡可能減少野生型抑制，從而降低脫靶和系統(tǒng)毒性。

此次公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，在20例可評估療效患者中：15例達(dá)到患者報(bào)告結(jié)局（PROS）、4例達(dá)到活動性進(jìn)展（LM）、1例達(dá)到視覺模擬改善（VeM）。其中納入的65%的患者此前接受過 Piqray或西羅莫司治療，其中35%接受過兩種方案聯(lián)合治療。Zovegalisib進(jìn)一步解決了耐藥性問題。

在安全性問題上，Zovegalisib也整體可控，截至報(bào)告公布期未出現(xiàn)3級及以上高血糖、腹瀉等嚴(yán)重不良事件。

目前，Relay已經(jīng)針對12歲及以上患者開展擴(kuò)展隊(duì)列研究，同時(shí)推進(jìn)6至11歲兒童患者2期研究。如果治療優(yōu)勢能夠持續(xù)得到驗(yàn)證，PI3Kα在PROS等罕見病中的治療邊界也有望進(jìn)一步打開。

當(dāng)然，考慮到血管畸形患者可能需要長期用藥，未來長期的安全性或者才是破局的關(guān)鍵。

雙線并進(jìn)

對于Zovegalisib來說，這次罕見病數(shù)據(jù)還有更現(xiàn)實(shí)的一層意義：商業(yè)化路徑被進(jìn)一步拓寬。

Zovegalisib最初切入的是PIK3CA驅(qū)動的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，目前已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，并在今年2月獲得FDA突破性療法認(rèn)定。

盡管如此，乳腺癌已經(jīng)成為PI3Kα競爭最激烈的市場，目前全球已獲批上市的PI3Kα藥物有諾華的Vijoice以及羅氏的Inavolisib。雖然療效已經(jīng)得到驗(yàn)證，但泛PI3Kα抑制帶來的高血糖、腹瀉和皮疹仍然限制了更高劑量覆蓋和長期治療。

也正因如此，過去一年，大藥企開始重新押注下一代PI3Kα。

近期諾華與Synnovation Therapeutics交易的管線SNV4818，以及禮來年初收購Scorpion Therapeutics的STX-478，與Zovegalisib一樣，均是變構(gòu)、突變選擇性PI3Kα抑制劑。這一類藥物的也優(yōu)化方向也很明確：通過更強(qiáng)的突變選擇性，減少對野生型的干擾，從而降低脫靶和系統(tǒng)毒性。

在這樣的競爭壓力下，Relay Therapeutics的研發(fā)總裁Don Bergstrom表示：“我們正在全力以赴地推進(jìn)這兩個(gè)方向的研究。已經(jīng)建立了完善的研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施，以便盡快推進(jìn)乳腺癌和血管畸形這兩個(gè)適應(yīng)癥的治療。”

截至2025年第四季度末，Relay的現(xiàn)金余額為5.55億美元。近期，Relay公布Zovegalisib治療血管畸形患者的2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，公司完成2.75億美元的股權(quán)融資，用于加速推進(jìn)Zovegalisib的臨床開發(fā)。

值得一提的是，在同類產(chǎn)品中，Zovegalisib的臨床進(jìn)度是最快的。根據(jù)公司規(guī)劃，如果順利上市，Zovegalisib有望實(shí)現(xiàn)150-200億美元的銷售額（其中二線乳腺癌20-30億美元、一線乳腺癌70-80億美元、血管畸形60-80億美元。）

無論如何，Zovegalisib的嘗試再次證明，PI3Kα這個(gè)已經(jīng)被驗(yàn)證多年的經(jīng)典靶點(diǎn)，還有巨大的優(yōu)化空間。

對于創(chuàng)新藥來說，突破不一定來自發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)。把一個(gè)老靶點(diǎn)做深做透、持續(xù)迭代，重新定義應(yīng)用邊界，也是一種創(chuàng)新。

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