Phytomedicine｜臨床對(duì)照+機(jī)制驗(yàn)證：文冠果葉代茶飲降低尿酸，調(diào)控XOD/尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體！(李敏慧/謝瑩—內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學(xué))

2026年5月，內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院李敏慧團(tuán)隊(duì)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/中醫(yī)證候全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室謝瑩團(tuán)隊(duì)等，聯(lián)合內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)、包頭醫(yī)學(xué)院、橫琴實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)蒙古自治區(qū)阿魯科爾沁旗中醫(yī)醫(yī)院等單位，在Phytomedicine（中科院1區(qū)，2024 Impact Factor=8.3）在線發(fā)表題為“Evaluation of the clinical efficacy of Xanthoceras sorbifolium leaves in intervening in hyperuricemia and research on its uric acid-lowering mechanism”的研究論文。該文于2025年12月11日投稿，2026年4月22日修回，2026年5月10日接收，2026年5月15日在線發(fā)表。

該研究聚焦高尿酸血癥（HUA）這一常見(jiàn)代謝異常，圍繞藥食同源植物文冠果（Xanthoceras sorbifolium Bunge）葉的臨床降尿酸作用、安全性及其機(jī)制展開(kāi)。研究首先開(kāi)展了一項(xiàng)納入120例高尿酸血癥患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中60例患者飲用文冠果葉代茶飲，60例患者口服非布司他，干預(yù)時(shí)間均為4周。結(jié)果顯示，文冠果葉代茶飲與非布司他均可有效降低血清尿酸水平，二者尿酸降低率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；同時(shí)，文冠果葉組未觀察到明顯肝腎損傷，提示其具有較好的臨床安全性。

在機(jī)制研究方面，作者結(jié)合患者血清蛋白組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選以及AML12肝細(xì)胞和HK-2腎小管上皮細(xì)胞體外驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通路和炎癥反應(yīng)可能是文冠果葉發(fā)揮作用的重要環(huán)節(jié)。文冠果葉提取物及其關(guān)鍵活性成分槲皮苷（quercitrin）、蘆丁（rutin）和楊梅苷（myricitrin）可通過(guò)抑制肝臟黃嘌呤氧化酶（XOD）活性減少尿酸生成，并通過(guò)上調(diào)ABCG2/OAT1、下調(diào)GLUT9/URAT1調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)尿酸排泄。值得注意的是，文冠果葉提取物對(duì)PI3K/AKT通路呈現(xiàn)組織選擇性調(diào)控：在肝細(xì)胞中抑制過(guò)度激活的PI3K/AKT/COX-2軸以減輕炎癥反應(yīng)，在腎細(xì)胞中則通過(guò)激活PI3K/AKT通路抑制尿酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。該研究為文冠果葉作為高尿酸血癥及其相關(guān)并發(fā)癥的天然干預(yù)方案提供了臨床和機(jī)制層面的科學(xué)證據(jù)。

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【摘要】

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種由尿酸代謝異常引起的代謝性疾病，也是痛風(fēng)和腎臟疾病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。目前，高尿酸血癥的一線藥物治療主要包括黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）抑制劑，如別嘌醇和非布司他，以及促尿酸排泄藥物，如苯溴馬隆。這些藥物能夠有效降低血清尿酸水平，但其臨床應(yīng)用常受到不良反應(yīng)限制，包括肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)和超敏反應(yīng)等。因此，開(kāi)發(fā)更安全、耐受性更好的干預(yù)方式仍具有現(xiàn)實(shí)需求。在這一背景下，具有多靶點(diǎn)機(jī)制和較好安全性特征的植物來(lái)源干預(yù)物受到越來(lái)越多關(guān)注。早期研究提示，傳統(tǒng)藥食同源植物文冠果（Xanthoceras sorbifolium Bunge，X. sorbifolium）葉可能具有治療 HUA 的潛力，但其臨床療效和作用機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。

本研究旨在評(píng)價(jià)文冠果葉管理 HUA 的臨床有效性和安全性，并探討其降尿酸及器官保護(hù)機(jī)制。研究開(kāi)展了一項(xiàng)納入 120 例高尿酸血癥患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中 60 例患者飲用文冠果葉茶，另 60 例患者口服非布司他，兩組干預(yù)時(shí)間均為 4 周。試驗(yàn)期間檢測(cè)安全性指標(biāo)和血清尿酸水平。此外，研究者對(duì)患者血清進(jìn)行了蛋白組學(xué)分析，并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選潛在機(jī)制；同時(shí)在 AML12 肝細(xì)胞和 HK-2 腎小管上皮細(xì)胞損傷模型中進(jìn)行體外驗(yàn)證。研究采用 ELISA、Western blot 和流式細(xì)胞術(shù)等方法，評(píng)價(jià)文冠果葉提取物（X. sorbifolium extract，EX）對(duì)尿酸代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及相關(guān)信號(hào)通路的影響。

臨床試驗(yàn)顯示，飲用文冠果葉代茶飲的患者和口服非布司他的患者均可有效降低血清尿酸水平，二者尿酸降低率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。文冠果葉組患者未出現(xiàn)肝腎損傷，顯示出較好的安全性。蛋白組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果提示，PI3K/AKT 通路和炎癥反應(yīng)可能參與其作用機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)顯示，文冠果及其關(guān)鍵活性成分槲皮苷（quercitrin）、蘆丁（rutin）和楊梅苷（myricitrin）可通過(guò)抑制肝臟 XOD 活性減少尿酸生成；同時(shí)通過(guò)調(diào)控腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)尿酸排泄，表現(xiàn)為上調(diào) ABCG2/OAT1、下調(diào) GLUT9/URAT1。文冠果還可通過(guò)抑制過(guò)度激活的 PI3K/AKT/COX-2 軸，在肝細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用；并通過(guò)激活 PI3K/AKT 通路抑制尿酸誘導(dǎo)的腎細(xì)胞凋亡，從而呈現(xiàn)一定組織選擇性。

研究認(rèn)為，文冠果葉是一種對(duì) HUA 具有干預(yù)效果且安全性較好的天然來(lái)源物質(zhì)。其機(jī)制包括減少尿酸生成、促進(jìn)尿酸排泄，并通過(guò)雙向調(diào)節(jié) PI3K/AKT 通路發(fā)揮器官保護(hù)作用。該研究為文冠果用于 HUA 及其相關(guān)并發(fā)癥的干預(yù)提供了科學(xué)依據(jù)。

01

研究背景及科學(xué)問(wèn)題

高尿酸血癥（HUA）是一種由嘌呤代謝紊亂和/或尿酸（uric acid，UA）排泄能力不足引起的嘌呤代謝性疾病，其特征是血清尿酸水平升高。目前，HUA 被認(rèn)為與慢性腎臟病（CKD）、痛風(fēng)、心血管疾病、高血糖等多種代謝性疾病相關(guān)。異常升高的尿酸水平可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡等多種病理生理效應(yīng)，最終可能導(dǎo)致急性腎損傷、慢性腎功能異常和腎結(jié)石等并發(fā)癥。

人體內(nèi)約三分之二的尿酸來(lái)源于內(nèi)源性嘌呤代謝，剩余約三分之一來(lái)自食物攝入。嘌呤分解為尿酸的過(guò)程主要發(fā)生在肝臟，并依賴黃嘌呤氧化酶（XOD）參與。由于人類細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)降解尿酸，因此尿酸必須通過(guò)腎臟和腸道排出。多數(shù)其他哺乳動(dòng)物每天約 70% 的尿酸可經(jīng)尿液排出，因?yàn)槟蛩峥杀荒蛩崦高M(jìn)一步分解為尿囊素。然而，尿酸酶在人類早期進(jìn)化過(guò)程中已經(jīng)失活。現(xiàn)代社會(huì)飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化，高糖、高嘌呤食物攝入增加，再疊加尿酸酶缺失，使高尿酸血癥患者數(shù)量逐年增加。全球范圍內(nèi) HUA 和痛風(fēng)病例也呈逐年上升趨勢(shì)。2016 年，HUA 和痛風(fēng)已在全球廣泛流行；到 2020 年，相關(guān)人數(shù)已增至 9.3 億。HUA 目前已成為僅次于糖尿病的第二大常見(jiàn)代謝性疾病。

在臨床治療中，別嘌醇（allopurinol，AP）和非布司他等 XOD 抑制劑常用于抑制過(guò)量尿酸生成；苯溴馬隆和丙磺舒等藥物則用于促進(jìn)尿酸排泄。雖然這些藥物具有明確臨床療效，但其使用受到超敏綜合征、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常和全身性皮疹等不良反應(yīng)限制。基于安全性考慮，近年來(lái)越來(lái)越多研究開(kāi)始關(guān)注植物來(lái)源成分在控制 HUA、避免肝腎損傷方面的潛力。

與合成藥物相比，中醫(yī)藥，尤其是藥食同源植物，因其療效特點(diǎn)、多功能屬性和較高安全性受到關(guān)注。文冠果（Xanthoceras sorbifolium Bunge，X. sorbifolium）已被正式列入 114 種中國(guó)藥食同源植物之一。其作為草本代茶飲用于治療 HUA（痛風(fēng)緩解期）的功效，也被納入 2024 年內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)適宜技術(shù)目錄。已有研究顯示，多種文冠果葉提取物具有降尿酸特性。此外，研究團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，文冠果葉可通過(guò)調(diào)節(jié) HUA 相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減輕腎損傷。因此，文冠果葉在預(yù)防和治療 HUA 方面顯示出較大潛力。

不過(guò)，小鼠和人類尿酸代謝通路存在顯著差異，這給動(dòng)物研究結(jié)果向人群轉(zhuǎn)化帶來(lái)較大困難。動(dòng)物模型預(yù)測(cè)人體反應(yīng)的能力受到限制，但這一點(diǎn)在相關(guān)研究中往往未被充分重視。因此，本研究采用“從臨床到基礎(chǔ)”的整合策略，直接評(píng)估文冠果葉的治療價(jià)值和機(jī)制。研究首先通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其在 HUA 患者中的有效性和安全性；隨后利用臨床樣本進(jìn)行蛋白組學(xué)分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選，識(shí)別可能機(jī)制，并在細(xì)胞模型中進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證。這種臨床觀察與機(jī)制研究直接連接的設(shè)計(jì)，為理解文冠果葉藥理作用提供了更具轉(zhuǎn)化意義的平臺(tái)。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

高尿酸血癥患者的年齡和性別分布特征

本研究共納入 120 例 HUA 患者，年齡范圍為 19–60 歲。在全部病例中，19–25 歲年齡組高尿酸血癥患者比例為 11.7%，隨后隨年齡增長(zhǎng)逐漸上升，并在 36–40 歲年齡組達(dá)到峰值，占 16.7%。此后，患者比例開(kāi)始下降，在 60–65 歲年齡組降至 0.83%。

研究還觀察到，在 120 例 HUA 患者中，男性 107 例，女性 13 例，男性患者比例明顯更高。男性患者分布于多個(gè)年齡段，其中年輕和中年男性，尤其是 30–44 歲人群病例數(shù)最多。相比之下，女性患者主要集中于 50–59 歲年齡段，提示中老年女性更容易出現(xiàn) HUA。

圖1：文冠果形態(tài)特征及 HUA 患者統(tǒng)計(jì)分析。（A）文冠果植株。（B）文冠果葉。（C）由文冠果葉制備的茶飲。（D）高尿酸血癥患者的年齡分布。（E）高尿酸血癥患者的年齡和性別分布。

飲用文冠果葉茶后 HUA 患者生化指標(biāo)變化

隨后，為直觀展示文冠果的治療效果，研究者對(duì)納入的 120 例高尿酸血癥患者進(jìn)行藥物干預(yù)，并觀察多項(xiàng)指標(biāo)變化。研究采用隨機(jī)分組方法，將患者分為文冠果葉干預(yù)組（n=60）和非布司他對(duì)照組（n=60）。文冠果葉干預(yù)組年齡范圍為 20–60 歲，平均年齡為 37.20±9.57 歲；體重指數(shù)（BMI）范圍為 22.00–43.00 kg/m2，平均 BMI 為 27.79±4.46 kg/m2。非布司他對(duì)照組年齡范圍為 19–60 歲，平均年齡為 41.13±11.09 歲；BMI 范圍為 17.00–36.30 kg/m2，平均 BMI 為 27.48±4.00 kg/m2。兩組 BMI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。

經(jīng)過(guò) 4 周干預(yù)試驗(yàn)，共有 118 例患者（98.3%）完成全部研究訪視，其中文冠果葉組 60 例，非布司他組 58 例。非布司他組有 2 例患者出現(xiàn)肝酶升高，停藥后逐漸改善。

臨床結(jié)果顯示，患者飲用文冠果葉茶后血清 UA 水平顯著下降。同時(shí)，服用文冠果葉的患者血清甘油三酯（TG）和總膽固醇（CHOL）也顯著降低，且未檢測(cè)到異常變化，提示文冠果葉未造成肝腎功能損害，臨床使用安全性較好。t 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，文冠果葉降低尿酸的幅度與常用降尿酸藥物非布司他的降尿酸幅度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，肌酐（CRE）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)也未見(jiàn)顯著差異。

研究者進(jìn)一步基于各項(xiàng)指標(biāo)降低率的頻率分布進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)文冠果葉組各指標(biāo)降低率相對(duì)集中，整體趨勢(shì)較一致，未出現(xiàn)特別異常的離群值。相比之下，非布司他組降低率分布更分散，雖然也觀察到降低趨勢(shì)，但個(gè)體之間療效差異似乎更大。

圖2：文冠果葉治療對(duì) HUA 患者臨床參數(shù)的影響。（A–G）接受文冠果葉治療（HUA+EX）或非布司他治療（HUA+Febux）的 HUA 患者，在基線、終點(diǎn)及兩者差值中的血清尿酸（UA）、肌酐（CRE）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHOL）、葡萄糖（GLU）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。數(shù)據(jù)以均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差（SD）表示（n=60）。****p<0.0001，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，與 HUA 組相比；ns，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。（H）文冠果葉組和非布司他組按年齡分層（青年、中年、老年）的 UA 降低率。不同字母（a）表示年齡組之間存在顯著差異（p<0.05）。（I）EX Leaf 組和非布司他組按性別分層（男性、女性）的 UA 降低率；ns，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。（J–P）XSB 組和 Febux 組血清 UA、CRE、TG、CHOL、GLU、ALT 和 AST 在基線（藍(lán)色箱線圖）和終點(diǎn)（綠色箱線圖）的箱線圖，離群值以空心圓表示。*p<0.05，表示同一組內(nèi)基線與終點(diǎn)之間差異顯著。

圖3：接受文冠果（EX）或非布司他（Febux）治療的 HUA 患者生化參數(shù)降低率的頻率分布。（A）UA 降低率。（B）肌酐（CRE）降低率。（C）甘油三酯（TG）降低率。（D）總膽固醇（CHOL）降低率。（E）葡萄糖（GLU）降低率。（F）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）降低率。（G）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）降低率。

HUA 患者血清蛋白組學(xué)分析提示炎癥與代謝通路參與文冠果葉作用

為全面分析文冠果葉提取物在 HUA 患者治療中的作用及機(jī)制，研究者進(jìn)行了血清蛋白組學(xué)分析，并在不同樣本組之間識(shí)別差異表達(dá)蛋白（DEPs）。結(jié)果顯示，HUA 組中共有 115 個(gè)差異表達(dá)蛋白，其中 39 個(gè)上調(diào)，76 個(gè)下調(diào)；文冠果治療組中也識(shí)別出 115 個(gè)差異表達(dá)蛋白，其中 8 個(gè)上調(diào)，107 個(gè)下調(diào)。

研究者進(jìn)一步繪制了對(duì)照組、HUA 組和 EX 組差異表達(dá)蛋白表達(dá)水平的熱圖，并識(shí)別出在治療條件下表達(dá)顯著逆轉(zhuǎn)的蛋白。隨后，研究者利用 GO 和 KEGG 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)這些差異表達(dá)蛋白進(jìn)行功能注釋和富集分析，以探索其在生物學(xué)過(guò)程中的潛在作用。

GO 富集分析顯示，這些蛋白參與多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，主要富集條目包括對(duì)外源性刺激的反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、整合素介導(dǎo)的信號(hào)通路、免疫反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期以及鈣介導(dǎo)信號(hào)等。在細(xì)胞組分類別中，差異表達(dá)基因顯著富集于膜運(yùn)輸系統(tǒng)、高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、過(guò)氧化物酶體、蛋白酶體核心復(fù)合體、谷氨酸受體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔、細(xì)胞質(zhì)囊泡、自噬相關(guān)結(jié)構(gòu)和線粒體膜等。在分子功能方面，其主要富集于 ATP 結(jié)合和 DNA 結(jié)合類別。KEGG 富集分析顯示，與應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞信號(hào)和代謝過(guò)程相關(guān)的關(guān)鍵蛋白發(fā)生顯著變化，提示這些生物通路可能在實(shí)驗(yàn)條件下受到明顯調(diào)控。

圖4：HUA 患者血液蛋白組學(xué)特征及文冠果治療作用。（A，B）差異表達(dá)蛋白（DEPs）火山圖：（A）對(duì)照組 vs. HUA 組；（B）HUA 組 vs. 文冠果（EX）組。圖中標(biāo)示上調(diào)蛋白（紅色）、下調(diào)蛋白（綠色）和無(wú)顯著差異蛋白（灰色）。（C）對(duì)照組、HUA 組和 EX 組 DEPs 的層次聚類熱圖，顯示不同表達(dá)模式。（D，E）DEPs 的基因本體（GO）富集分析：（D）對(duì)照組 vs. HUA 組；（E）HUA 組 vs. EX 組，按生物過(guò)程、細(xì)胞組分和分子功能分類。（F，G）KEGG 通路富集氣泡圖：（F）對(duì)照組 vs. HUA 組；（G）EX 組 vs. HUA 組。x 軸表示富集因子，y 軸列出富集通路，氣泡大小表示該通路中 DEPs 數(shù)量，顏色對(duì)應(yīng) P 值（紫色到紅色表示顯著性由高到低）。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析揭示文冠果葉化學(xué)成分及潛在作用靶點(diǎn)

為明確文冠果葉降尿酸活性的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，研究者收集不同產(chǎn)地的文冠果葉樣品，制備相應(yīng)提取物，并開(kāi)展系統(tǒng)化學(xué)成分分析。共準(zhǔn)確鑒定出 69 種化合物，覆蓋 11 類結(jié)構(gòu)類型，包括 26 種黃酮類、12 種氨基酸及其衍生物、9 種生物堿、7 種萜類、5 種木脂素和香豆素、4 種酚酸、2 種黃酮醇苷、1 種核苷酸及其衍生物、1 種黃酮醇、1 種醌類和 1 種三萜類。

在此基礎(chǔ)上，研究者利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選文冠果葉治療 HUA 的潛在靶點(diǎn)和分子機(jī)制。通過(guò) SwissTargetPrediction 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)已鑒定化學(xué)成分進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)和去重后，獲得 104 個(gè)候選藥物靶點(diǎn)；同時(shí)整合多個(gè)公共疾病數(shù)據(jù)庫(kù)并去重后，獲得 316 個(gè) HUA 相關(guān)治療靶點(diǎn)。兩組靶點(diǎn)取交集后，篩選出文冠果抗 HUA 的 12 個(gè)重疊核心靶點(diǎn)。這 12 個(gè)靶點(diǎn)被導(dǎo)入 STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)大小與度值正相關(guān)，較大節(jié)點(diǎn)代表更關(guān)鍵的核心靶點(diǎn)。結(jié)果顯示，腫瘤壞死因子（TNF）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）等關(guān)鍵因子被識(shí)別為核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)。KEGG 通路富集分析顯示，最顯著富集通路包括代謝通路、酒精性肝病通路、PI3K/AKT 信號(hào)通路和花生四烯酸代謝通路。

研究者隨后在 Cytoscape 3.8.0 中構(gòu)建成分-靶點(diǎn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以關(guān)聯(lián)活性成分和靶點(diǎn)。該網(wǎng)絡(luò)包含 11 個(gè)活性成分、114 個(gè)節(jié)點(diǎn)和 1508 條邊。研究篩選出排名最高的 4 個(gè)核心成分：myricetin-3-O-rutinoside、槲皮苷（quercitrin）、蘆丁（rutin）和楊梅苷（myricitrin）。HPLC 定量檢測(cè)顯示，這 4 個(gè)成分在不同地區(qū)樣品中的含量穩(wěn)定且一致，分別為：myricitrin 10.1202–17.2002 mg/g，quercitrin 3.8666–5.7068 mg/g，rutin 3.0768–6.3907 mg/g，myricetin-3-O-rutinoside 5.9302–14.7843 mg/g，說(shuō)明不同來(lái)源文冠果葉具有較好的質(zhì)量一致性。

為了在細(xì)胞水平驗(yàn)證 4 個(gè)單體化合物的降尿酸活性，研究者建立了 UA 誘導(dǎo)的 HUA 細(xì)胞模型，并使用小鼠肝細(xì)胞系 AML12 和人腎近端小管細(xì)胞系 HK-2 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，槲皮苷、蘆丁和楊梅苷可顯著降低細(xì)胞內(nèi) UA 水平，其效果與陽(yáng)性對(duì)照非布司他一致；而 myricetin-3-O-rutinoside 與模型組相比未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降尿酸作用。此外，在服用文冠果葉茶的 HUA 患者尿液中檢測(cè)到了這 3 種活性成分，提示它們可能是主要活性物質(zhì)。

研究者進(jìn)一步將 3 個(gè)關(guān)鍵成分與 12 個(gè) HUA 核心靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接，以驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)識(shí)別的靶點(diǎn)相互作用。結(jié)合能被用作評(píng)價(jià)指標(biāo)，數(shù)值越低表示結(jié)合親和力越強(qiáng)。結(jié)果顯示，在 3 個(gè)成分中，AKR1B1 的結(jié)合能最低，提示其結(jié)合能力最強(qiáng)。已有研究證實(shí)，AKR1B1 缺失可抑制內(nèi)源性果糖生成和糖酵解，而果糖代謝紊亂會(huì)加速 UA 合成并誘導(dǎo)痛風(fēng)等代謝性疾病。總體而言，分子對(duì)接結(jié)果支持網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)，初步提示文冠果葉可能主要通過(guò)槲皮苷、蘆丁和楊梅苷結(jié)合核心靶點(diǎn)，尤其是 AKR1B1，并調(diào)控關(guān)鍵代謝和炎癥通路，從而發(fā)揮降尿酸作用。

圖5：文冠果治療 HUA 分子機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。（A）文冠果主要化學(xué)成分的分類及比例。（B）文冠果與 HUA 重疊靶點(diǎn)的維恩圖。（C）核心共同靶點(diǎn)的蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)分析。（D）潛在靶點(diǎn)的京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）通路富集分析。（E）藥材-成分-靶點(diǎn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。（F）分子對(duì)接結(jié)合能熱圖。（G–H）單體化合物在 AML12（G）和 HK2（H）細(xì)胞中的降尿酸作用（n=5）。（I）分子對(duì)接驗(yàn)證：文冠果關(guān)鍵活性成分與核心靶蛋白之間的結(jié)合模式。#<0.01，##<0.001，與對(duì)照組相比；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，與模型組相比；ns，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。

文冠果葉提取物抑制 HUA 細(xì)胞模型中的尿酸合成與重吸收

為進(jìn)一步研究 EX 治療 HUA 的潛在分子機(jī)制，研究者采用體外細(xì)胞模型開(kāi)展了一系列驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。首先，研究者使用 CCK-8 法評(píng)價(jià) EX 對(duì)細(xì)胞活力的影響。結(jié)果顯示，100 μg/ml 濃度下，EX 對(duì) AML12 和 HK-2 細(xì)胞均表現(xiàn)出明顯細(xì)胞毒性。基于這一結(jié)果，研究者選擇 12.5–50 μg/ml 作為后續(xù)療效評(píng)價(jià)濃度范圍。

在 HUA 細(xì)胞模型中，研究者采用多種策略模擬尿酸代謝異常。對(duì)于 AML12 細(xì)胞，研究者一方面用 40 mM UA 直接刺激細(xì)胞，以模擬高尿酸環(huán)境對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷；另一方面使用腺苷/黃嘌呤氧化酶（XOD）刺激細(xì)胞，以模擬尿酸生成過(guò)程。對(duì)于 HK-2 細(xì)胞，由于其不參與尿酸合成，模型僅通過(guò) UA 刺激建立。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，40 mM UA 或腺苷/XOD 處理后，AML12 和 HK-2 細(xì)胞上清中的 UA 水平均顯著升高（p<0.05）。而 12.5、25 和 50 μg/ml EX 可劑量依賴性降低細(xì)胞內(nèi) UA 水平，其中 50 μg/ml 組降尿酸效果最顯著（p<0.05）。

隨后，研究者從尿酸生成和尿酸排泄兩個(gè)關(guān)鍵方面分析 EX 的作用機(jī)制。就尿酸生成而言，肝臟是尿酸合成的主要器官，XOD 是該過(guò)程中的限速酶。因此，研究者檢測(cè)了不同處理組 AML12 細(xì)胞中 XOD 活性變化。結(jié)果顯示，兩種處理方法建立的模型組中，XOD 活性均顯著高于對(duì)照組（p<0.001）；而 EX 干預(yù)組可劑量依賴性顯著抑制 XOD 活性升高（p<0.01）。在 50 μg/ml 濃度下，EX 對(duì) XOD 的抑制作用甚至強(qiáng)于非布司他。這提示 EX 可能通過(guò)抑制 XOD 活性減少尿酸生成，從而發(fā)揮降尿酸作用。

在尿酸排泄方面，研究者使用 Western blot 檢測(cè)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)變化。結(jié)果顯示，在 HUA 模型組中，與尿酸排泄相關(guān)的 ABCG2 和 OAT1 蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，而與尿酸重吸收相關(guān)的 GLUT9 和 URAT1 蛋白表達(dá)顯著上調(diào)。這種“排泄減少、重吸收增加”的狀態(tài)共同加重體內(nèi)尿酸蓄積。EX 干預(yù)可有效逆轉(zhuǎn)這些變化，提示其可能通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，促進(jìn)尿酸排泄并抑制尿酸重吸收，從而協(xié)同降低尿酸水平。

圖6：EX 在 HUA 細(xì)胞模型中降尿酸作用及分子機(jī)制的體外驗(yàn)證。（A，B）不同濃度 EX（12.5–200 μg/ml）處理 AML12（A）和 HK2（B）細(xì)胞后的細(xì)胞活力，采用 CCK-8 法檢測(cè)（n=5）。（C，D）AML12 細(xì)胞中的 UA 水平：（C）腺苷+XOD 誘導(dǎo)的 HUA 模型；（D）UA 負(fù)荷模型，細(xì)胞經(jīng) EX（12.5–50 μg/ml）或非布司他（陽(yáng)性對(duì)照）處理。（E）UA 負(fù)荷 HK2 細(xì)胞中的 UA 水平，細(xì)胞經(jīng) EX 或非布司他處理。（F，G）AML12 細(xì)胞中的 XOD 活性：（F）腺苷+XOD 模型；（G）UA 負(fù)荷模型，細(xì)胞經(jīng) EX 或非布司他處理。（H）HK2 細(xì)胞中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OAT1、ABCG2、GLUT9 和 URAT1 的 Western blot 分析。（I）OAT1、ABCG2、GLUT9 和 URAT1 蛋白表達(dá)水平的定量分析，并歸一化至 β-actin。<0.05，#<0.01，##<0.001，與對(duì)照組相比；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，與模型組相比；ns，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

文冠果葉提取物抑制炎癥因子釋放和細(xì)胞凋亡

高尿酸血癥不僅表現(xiàn)為血清 UA 水平升高，還伴隨炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，并可能進(jìn)一步損傷肝臟、腎臟等靶器官。結(jié)合血清蛋白組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)，EX 干預(yù)后，差異表達(dá)蛋白顯著富集于“免疫反應(yīng)”和“細(xì)胞死亡”等生物學(xué)過(guò)程。此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選發(fā)現(xiàn) TNF 等炎癥相關(guān)核心靶點(diǎn)。這些結(jié)果提示，EX 可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥和凋亡通路發(fā)揮肝腎保護(hù)作用。

為進(jìn)一步驗(yàn)證這一假設(shè)，研究者在 AML12 肝細(xì)胞和 HK-2 腎小管上皮細(xì)胞損傷模型中，檢測(cè) EX 對(duì)炎癥因子釋放、細(xì)胞凋亡水平及相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控作用。研究者使用 ELISA 檢測(cè) AML12 和 HK-2 細(xì)胞上清中主要炎癥因子 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的濃度。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，模型組上清中 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平均顯著升高（p<0.01）。EX 處理可劑量依賴性顯著抑制這三種炎癥因子的釋放（p<0.01）。

Western blot 分析進(jìn)一步顯示，與對(duì)照組相比，模型組炎癥相關(guān)蛋白 COX-1 和 COX-2 水平顯著升高（p<0.001）。不同濃度 EX 處理后，兩種細(xì)胞中異常升高的 COX-1 和 COX-2 蛋白表達(dá)均呈劑量依賴性顯著下降（p<0.05 或 p<0.01）。高劑量處理組 COX-1 蛋白表達(dá)水平甚至恢復(fù)至接近對(duì)照組正常水平。此外，研究者發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞系對(duì)照組中 COX-2 表達(dá)不可檢測(cè)，但 UA 處理后顯著升高，而 EX 處理可有效逆轉(zhuǎn)這一變化，提示 EX 具有較強(qiáng)抗炎作用。

同時(shí)，研究者采用 Annexin V-FITC/PI 雙染結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估 AML12 和 HK-2 細(xì)胞凋亡。結(jié)果顯示，在兩種細(xì)胞類型中，與對(duì)照組相比，UA 處理均顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；而不同劑量 EX 預(yù)處理可劑量依賴性顯著降低凋亡細(xì)胞比例（p<0.05）。這說(shuō)明，除抗炎作用外，抑制細(xì)胞凋亡也是 EX 治療 HUA 的重要分子機(jī)制之一。

圖7：EX 緩解 HUA 細(xì)胞模型中的炎癥反應(yīng)并抑制細(xì)胞凋亡。（A–F）AML12（A–C）和 HK2（D–F）細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子水平：IL-1β（A，D）、IL-6（B，E）和 TNF-α（C，F(xiàn)），在 EX（12.5–50 μg/ml）或非布司他（陽(yáng)性對(duì)照）處理后通過(guò) ELISA 檢測(cè)。（G）AML12 和 HK2 細(xì)胞中 COX1 和 COX2 的 Western blot 分析。（H–K）AML12（H，I）和 HK2（J，K）細(xì)胞中 COX1（H，J）和 COX2（I，K）表達(dá)的定量分析，并歸一化至 β-actin。（L）AML12（上方）和 HK2（下方）細(xì)胞凋亡水平的流式細(xì)胞術(shù)分析，顯示對(duì)照組、模型組、非布司他組和 EX 50 μg/ml 組中凋亡細(xì)胞分布。##<0.001，與對(duì)照組相比；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，與模型組相比；ns，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

文冠果葉提取物通過(guò)調(diào)節(jié) PI3K/AKT 信號(hào)通路干預(yù) HUA

上述結(jié)果證實(shí)，EX 可有效抑制 UA 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。為進(jìn)一步研究上游信號(hào)機(jī)制，研究者采用蛋白組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整合策略篩選核心通路，最終鎖定 PI3K/AKT 信號(hào)通路。雖然 PI3K/AKT 通路在血清蛋白組學(xué) KEGG 分析中并未進(jìn)入前 20 個(gè)最顯著富集條目，但它是差異表達(dá)蛋白富集分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)共同識(shí)別出的通路之一。

這一選擇還受到多方面證據(jù)支持：首先，研究團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物研究顯示，文冠果葉可通過(guò)調(diào)節(jié) PI3K/AKT 通路改善高尿酸血癥腎病；其次，多種與 PI3K/AKT 信號(hào)功能相關(guān)的差異表達(dá)蛋白，如 PIK3R1、GRB10、PDGFA、ROCK1、CDC42、PARP1、PDCD5、SOD1/3、MMP2/14 等，在 EX 干預(yù)后發(fā)生顯著逆轉(zhuǎn)；第三，既往文獻(xiàn)已證實(shí) PI3K/AKT 信號(hào)通路在 HUA 和痛風(fēng)中可關(guān)鍵調(diào)節(jié)尿酸生成、腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)、炎癥和凋亡。尤其是，該通路在炎癥和凋亡兩個(gè) HUA 誘導(dǎo)肝腎損傷的關(guān)鍵病理過(guò)程中處于中心位置。因此，PI3K/AKT 通路被最終選為機(jī)制驗(yàn)證的核心靶點(diǎn)。

Western blot 分析顯示，在 HK2 細(xì)胞中，與對(duì)照組相比，UA 處理顯著降低 p-PI3K 和 p-AKT 水平（p<0.01），說(shuō)明 PI3K-AKT 信號(hào)通路在該細(xì)胞模型中受到抑制。EX 干預(yù)后，p-PI3K 和 p-AKT 表達(dá)水平呈劑量依賴性顯著恢復(fù)（p<0.05 或 p<0.01），并回歸正常水平。相比之下，在 AML12 細(xì)胞中，與對(duì)照組相比，UA 處理顯著上調(diào) p-PI3K 和 p-AKT 表達(dá)水平（p<0.01），而總 PI3K 和 AKT 蛋白水平無(wú)明顯變化，提示該模型成功激活了 PI3K/AKT 信號(hào)通路。EX 干預(yù)后，模型誘導(dǎo)的 p-PI3K 和 p-AKT 升高被劑量依賴性顯著抑制（p<0.01），這與最初預(yù)期相反。基于此，研究者推測(cè) PI3K-AKT 信號(hào)通路具有組織特異性，在不同細(xì)胞類型中發(fā)揮不同功能。

AKT 存在 AKT1、AKT2 和 AKT3 三種亞型。盡管三者序列高度相似，但在組織分布、生理功能和病理作用方面存在差異。由于研究者已發(fā)現(xiàn) PI3K-AKT 信號(hào)通路在兩種細(xì)胞類型中表現(xiàn)不同，因此推測(cè)這種差異可能與特定 AKT 亞型有關(guān)。qPCR 檢測(cè)結(jié)果顯示，在 AML12 細(xì)胞中，模型組 AKT1 和 AKT2 表達(dá)顯著高于對(duì)照組，而 AKT3 表達(dá)未顯著升高；在 HK2 細(xì)胞中，模型組 AKT1 和 AKT2 表達(dá)顯著低于對(duì)照組，AKT3 表達(dá)同樣未見(jiàn)明顯變化。

為進(jìn)一步探索 EX 治療 HUA 時(shí) PI3K-AKT 信號(hào)通路的作用機(jī)制，研究者使用 siRNA 技術(shù)選擇性抑制 AML12 和 HK2 細(xì)胞中 AKT1 和 AKT2 表達(dá)。結(jié)果顯示，在 AML12 細(xì)胞中，siRNA 敲低 AKT2 可顯著提高 Bcl-2/Bax 蛋白比值。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果進(jìn)一步顯示，抑制 AKT2 可顯著減少細(xì)胞凋亡，而抑制 AKT1 對(duì)凋亡未產(chǎn)生顯著影響。相比之下，在 HK2 細(xì)胞中，siRNA 敲低 AKT1 或 AKT2 均可顯著提高 Bcl-2/Bax 蛋白比值，流式細(xì)胞術(shù)也顯示抑制 AKT1 或 AKT2 均可顯著減少凋亡。這提示在 AML12 細(xì)胞中，AKT2 可能發(fā)揮主要作用；而在 HK2 細(xì)胞中，AKT1 和 AKT2 共同發(fā)揮作用。

隨后，研究者檢測(cè)了沉默 AKT1 和 AKT2 對(duì)炎癥因子的影響。結(jié)果顯示，抑制 AKT1 可顯著降低 AML12 細(xì)胞中 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的表達(dá)；相反，抑制 AKT2 表達(dá)則增加 IL-6 濃度。這進(jìn)一步提示 AKT 不同亞型在不同細(xì)胞類型和不同病理環(huán)節(jié)中具有差異化功能。

圖8：EX 調(diào)節(jié) HUA 細(xì)胞模型中的 PI3K/AKT 通路。（A，D）AML12（A）和 HK2（D）細(xì)胞中 p-PI3K、總 PI3K、p-AKT、總 AKT 和 β-actin 的 Western blot 結(jié)果。（B，C，E，F(xiàn)）p-PI3K/PI3K（B，C）和 p-AKT/AKT（E，F(xiàn)）比值的定量分析。（G，K）AML12（G）和 HK2（K）細(xì)胞中 AKT1/2/3 的 mRNA 表達(dá)。（H，I，L，M）轉(zhuǎn)染對(duì)照 siRNA 或 siAKT1/siAKT2 的細(xì)胞中 AKT1（H，L）和 AKT2（I，M）的 mRNA 表達(dá)。數(shù)據(jù)以均值 ± SD 表示。*p<0.05，**p<0.01，與對(duì)照 siRNA 相比。數(shù)據(jù)以均值 ± SD 表示（n=3）。<0.05，#<0.01，與對(duì)照組相比；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，與模型組相比；ns，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖9：siAKT 減輕 AML12 和 HK2 細(xì)胞中 UA 誘導(dǎo)的凋亡和炎癥反應(yīng)。（A，C）Bcl-2 和 Bax 表達(dá)的 Western blot 分析。（B，D）Bcl-2/Bax 比值的定量分析。（E，F(xiàn)）細(xì)胞凋亡的流式細(xì)胞術(shù)分析。（G–L）ELISA 檢測(cè) IL-1β、TNF-α 和 IL-6 水平。數(shù)據(jù)以均值 ± SD 表示。組間比較采用單因素方差分析。<0.05，#<0.01，##<0.001，###<0.0001，與對(duì)照組相比；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，與模型組相比；ns，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜合機(jī)制總結(jié)

綜合臨床研究、血清蛋白組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果，文冠果葉并非僅通過(guò)單一降尿酸路徑發(fā)揮作用。其核心機(jī)制包括三個(gè)層面：第一，在肝細(xì)胞中抑制 XOD 活性，減少尿酸生成；第二，在腎小管上皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，上調(diào) ABCG2 和 OAT1，降低 GLUT9 和 URAT1，從而促進(jìn)尿酸排泄并減少尿酸重吸收；第三，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和 PI3K/AKT 信號(hào)通路，對(duì)高尿酸狀態(tài)下的肝腎細(xì)胞損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

值得注意的是，該研究提出文冠果葉對(duì) PI3K/AKT 通路具有組織選擇性調(diào)節(jié)特征。在肝細(xì)胞中，UA 誘導(dǎo) PI3K/AKT/COX-2 軸過(guò)度激活，而 EX 可抑制這一過(guò)度激活，從而減輕炎癥反應(yīng)；在腎細(xì)胞中，UA 抑制 PI3K/AKT 活性，而 EX 可恢復(fù)該通路活性，從而抑制尿酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。換言之，文冠果葉并非簡(jiǎn)單地“激活”或“抑制”某一通路，而是在不同組織病理狀態(tài)下呈現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)特征。

【Citation】:Liu, Y., Hua, C., Wu, Y., Lv, X., Hei, D., Qiao, L., Han, G., A, R., Xie, Y., & Li, M. Evaluation of the clinical efficacy of Xanthoceras sorbifolium leaves in intervening in hyperuricemia and research on its uric acid-lowering mechanism.Phytomedicine, 157, 158289 (2026).

【貢獻(xiàn)】★★★★★

本研究通過(guò)臨床研究與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方式，證實(shí)了文冠果葉用于 HUA 干預(yù)的有效性和安全性。文冠果葉并不是單一功能的降尿酸物質(zhì)，其作用更可能來(lái)自多成分、多靶點(diǎn)、多通路的綜合調(diào)控。

具體而言，文冠果葉可通過(guò)抑制尿酸合成、促進(jìn)尿酸排泄，并發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用來(lái)干預(yù) HUA；其中包括對(duì) PI3K/AKT 信號(hào)通路的選擇性調(diào)控以及組織特異性作用。這些機(jī)制有助于減輕 HUA 相關(guān)炎癥和代謝異常引起的腎臟、肝臟組織損傷。

該研究不僅為文冠果葉開(kāi)發(fā)為降尿酸天然來(lái)源干預(yù)物提供了較為系統(tǒng)的科學(xué)依據(jù)，也為天然藥物干預(yù)代謝性疾病提供了新的研究思路。

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