ADC爆發之后：載荷創新正在重塑下一代偶聯藥物

抗體偶聯藥物（ADC）已經成為腫瘤治療領域備受關注的創新治療模式。隨著越來越多ADC療法進入臨床應用，并不斷拓展至更早線治療和更多腫瘤類型，產業界也開始面對新的問題：當多個ADC使用相似載荷時，如何降低交叉耐藥風險？當更強效的新機制載荷被引入ADC設計時，如何平衡療效、穩定性和安全性？近期發表于Nature Cancer的一篇文章指出，ADC新載荷正在成為下一代ADC創新的重要方向，從經典細胞毒性分子的再開發，到雙載荷ADC、免疫刺激載荷、蛋白降解劑和放射性同位素等新類型載荷，產業界正在積極探索更具差異化的ADC設計策略。

ADC通過將靶向抗體、連接子和高活性載荷相結合，能夠將細胞毒性分子更精準地遞送至腫瘤細胞，從而在一定程度上拓寬治療窗口。多個ADC療法的成功，也推動這一領域從血液腫瘤進一步拓展至乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等實體瘤治療場景。

然而，隨著ADC開發數量持續增加，載荷同質化問題逐漸顯現。目前，多數已獲批ADC仍主要采用拓撲異構酶1（Topo1）抑制劑或微管蛋白抑制劑等成熟載荷類型。這些載荷之所以被廣泛應用，是因為它們在細胞殺傷活性、化學穩定性和可連接性之間達到了較好的平衡。然而，當相似機制的載荷被反復用于不同靶點ADC時，患者在序貫治療中可能面臨交叉耐藥和累積毒性風險。

Nature Cancer文章提到，2024年進入臨床的ADC中，約60%仍搭載Topo1抑制劑類載荷。隨著更多同靶點或相似載荷ADC進入臨床，如何通過新機制載荷突破現有治療瓶頸，已經成為產業界共同關注的問題。

新載荷開發：不只是“更強”，更要“可控”

從研發趨勢看，ADC載荷創新正在沿著多個方向展開。

一類方向是對經典抗腫瘤分子的再開發。例如，部分DNA烷化劑、RNA聚合酶II抑制劑和PBD類載荷具有強效細胞殺傷能力，但由于其系統性毒性較高，作為傳統小分子藥物開發時往往面臨治療窗口有限的問題。通過抗體遞送和連接子控制，這些分子有機會以ADC載荷形式被重新評估。

另一類方向是引入新的作用機制。文章提到，N-肉豆蔻酰轉移酶（NMT）抑制劑、核苷類似物、ATR抑制劑等分子正在被探索作為ADC載荷。這些載荷不再局限于破壞微管或抑制DNA拓撲異構酶1，而是試圖通過更差異化的生物學機制應對癌細胞的耐藥性。

雙載荷ADC和多載荷ADC也是當前重要探索方向。通過在同一ADC分子中引入兩種不同作用機制的載荷，研發者希望實現機制互補，增強腫瘤殺傷作用，并降低單一機制耐藥帶來的影響。例如，Topo1抑制劑與DNA損傷應答通路抑制劑、Topo1抑制劑與RNA聚合酶II抑制劑等組合，正在成為部分雙載荷ADC項目的設計思路。

此外，ADC的載荷概念也在被進一步拓展。免疫刺激分子、TLR或STING激動劑、蛋白降解劑以及放射性同位素等，正在被探索用于抗體偶聯藥物。這些新型載荷使ADC不再只是利用抗體遞送細胞毒性藥物，而逐漸演變為更廣義的精準遞送平臺。

不過，新載荷開發并不意味著單純追求更強的細胞毒性。對于ADC而言，理想載荷需要在多個維度達到平衡：足夠高的腫瘤細胞殺傷活性、可接受的系統性毒性、合適的穩定性、可控的釋放機制，以及與靶點表達、腫瘤內吞和細胞內轉運過程相匹配的藥效動力學特征。如果載荷活性過強但缺乏精準釋放控制，可能導致治療窗口過窄；而釋放不足或穩定性不佳也可能影響ADC整體療效。

因此，下一代ADC載荷開發并不只是單一分子的發現問題，而是一項貫穿藥物設計、生物分析、藥代動力學評估、代謝解析和安全性研究的系統工程。

一體化平臺助力ADC載荷開發

針對ADC中小分子載荷具有高活性、低暴露及結構多樣等特點所帶來的分析挑戰，藥明康德藥物代謝與動力學部（DMPK）建立了專門面向ADC載荷研究的高靈敏度生物分析與代謝產物鑒定能力。ADC載荷通常具有極高的細胞毒性，其在體內釋放后的暴露水平往往處于極低濃度區間，同時還可能產生多種活性代謝物，因此對檢測方法的靈敏度、選擇性和穩定性提出了極高要求。依托成熟的LC-MS/MS生物分析平臺與系統化的方法開發經驗，藥明康德DMPK能夠在復雜生物基質中實現對游離載荷及其關鍵代謝物的高靈敏度的定量分析，并已建立多類常見ADC載荷（如MMAE、DM1、SN-38、DXd及PBD等）的生物分析方法。結合代謝產物鑒定（MetID）、體外ADME研究以及藥物相互作用風險評估，藥明康德DMPK能夠系統解析載荷在體內的代謝路徑與清除機制，為創新載荷的結構優化與安全性評估提供重要依據。

同時，通過整合體外ADME研究與體內PK研究，藥明康德DMPK能夠全面解析ADC載荷在釋放后的體內行為，幫助研發團隊更好理解載荷暴露與藥效或毒性之間的關系。依托這一系列平臺化能力，藥明康德可為ADC項目提供從載荷篩選到臨床前研究階段的關鍵分析支持，加速具有差異化機制的新一代ADC藥物開發。

與單載荷ADC相比，雙載荷ADC對生物分析提出更高要求。雙載荷ADC在體內可能發生不同速度的脫偶聯和代謝轉化，兩種載荷的暴露水平也可能隨時間發生差異化變化。傳統總抗體或總ADC檢測方法難以充分反映不同結合型載荷的真實動態。

依托高度成熟的ADC生物分析平臺，藥明康德生物分析部（BAS）圍繞雙載荷抗體偶聯藥物的開發需求，建立了系統化、符合監管合規的定量分析解決方案。針對雙載荷ADC在體內動態轉化復雜、不同時間點各載荷暴露水平差異顯著、藥物抗體比值（DAR）變化難以精準監測等關鍵挑戰，BAS創新性地構建了Hybrid LC-MS/MS方法，通過免疫捕獲富集ADC、酶特異性切割連接子釋放小分子毒素，并結合高靈敏度質譜檢測，實現對兩種結合型載荷（conjugated payload）的同步、直接定量檢測。該方法有效規避傳統配體結合檢測（LBA）易受DAR值影響產生信號偏倚的問題，支持在復雜生物基質中區分結合型與游離型毒素，實現從“間接關聯檢測”到“直接精準測量”的轉變。同時，針對雙載荷ADC多結構域與多載荷帶來的結構域特異性免疫原性挑戰，BAS通過優化抗藥抗體（ADA）檢測策略與試劑設計，實現對不同結構域相關免疫反應的區分與評估。

在方法學驗證方面，平臺對靈敏度、線性范圍、精密度、準確度、基質效應及穩定性進行了系統評估，結果符合ICH M10生物分析指導原則要求，并可結合總抗體濃度數據精準計算體內平均DAR值，動態解析ADC脫偶聯與生物轉化過程。憑借對樣品前處理、免疫捕獲效率、酶解條件及質譜方法的全面優化能力，BAS可為雙載荷ADC臨床藥代動力學和免疫原性研究提供高質量、重復性高、符合監管要求的數據支持，加速創新ADC藥物的臨床轉化進程。

結語

從Topo1抑制劑、微管蛋白抑制劑等經典載荷，到DNA烷化劑、免疫刺激分子、蛋白降解劑、核苷類似物和放射性同位素等新型載荷，ADC載荷創新正在打開更廣闊的治療想象空間。與此同時，新載荷也對體內暴露解析、結合型與游離型載荷定量、DAR變化監測、代謝路徑研究和免疫原性評價提出了更高要求。

未來，ADC的創新將不僅體現在靶點選擇、抗體工程和載荷機制上，也將體現在能否圍繞ADC體內行為建立系統化評價能力。藥明康德將持續通過獨特的“CRDMO”業務模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來包括創新ADC在內的突破性療法。

參考資料：

[1] Senior, (2026). NEW PAYLOADS DRIVE NEXT-GEN ANTIBODY–DRUG CONJUGATES. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-026-01152-z

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