全球首個+0毒性，異體CAR-T爆了

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大家可能都沒注意到，異體CAR-T迎來一個具備強(qiáng)意義的歷史性突破。

Allogene Therapeutics宣布了Cema-cel用于一線鞏固治療大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）ALPHA3研究的中期無效性分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示：Cema-cel治療組的微小殘留病（MRD）清除率達(dá)到58%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出安慰劑組17%的清除率，且超過了當(dāng)初管理層設(shè)定的25-30%的目標(biāo)值，同時安全性也是非常之好。

值得注意的是， Cema-cel是一種 全球臨床進(jìn)度領(lǐng)先的抗同種異體（通用型）CD19 CAR-T細(xì)胞療法，并且 ALPHA3研究是一項注冊性二期（成功有望直接遞交BLA），同時也是全球首個針對 作為LBCL一線鞏固治療的 同種異體CAR-T研究（差異化于大量 復(fù)發(fā)/難治性末線治療研究 ）。

盡管從 Allogene市場表現(xiàn)在數(shù)據(jù)公布后大漲隨后回落，但公司近6個月的股價漲幅已經(jīng)超過70%。

這份ALPHA3研究的中期無效性分析數(shù)據(jù)意義非凡，不僅代表通用型CAR-T邁向早線治療更進(jìn)一步，同時也代表這個領(lǐng)域離成藥越來越近。

01

全球首創(chuàng)的歷史意義

Allogene的Cema-cel開辟了一個全新的治療窗口。

目前獲批的自體CAR-T（Yescarta、Breyanzi、Kymriah）全部用于2L+復(fù)發(fā)/難治LBCL，基本上治療決策主要依據(jù)影像學(xué)評估（PET-CT）確認(rèn)疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展后才會啟動CAR-T治療（一線治療→影像學(xué)CR→觀察→等復(fù)發(fā)→再用CAR-T）。

大家可以注意到ALPHA3研究中期分析是以MRD為指導(dǎo)的數(shù)據(jù)分析，一般在CAR-T用于事后監(jiān)測/研究分析（用于評估CAR-T治療反應(yīng)深度），而MRD在ALPHA3研究創(chuàng)新性的用于患者篩選，這意味著他不再是在LBCL患者治療復(fù)發(fā)后和自體CAR-T競爭，開辟了一個全新的治療窗口（一線治療→MRD檢測→MRD陽性患者直接用cema-cel鞏固→預(yù)防復(fù)發(fā)）。

（Cema-cel的差異化和競爭定位）

大家可能好奇的是，中期無效性分析為何只有12例患者的數(shù)據(jù)？需要明確的是，中期無效性分析和中期療效分析這兩個概念其實(shí)有很大的不同。

無效性分析一般要證明的是"有沒有明顯跡象表明藥不可能有效"，所以它的設(shè)計觸發(fā)的邏輯是“用最少的患者、在最早的時間點(diǎn)，判斷這個試驗(yàn)是否值得繼續(xù)投入資源”，Allogene的ALPHA3研究設(shè)計是“每組12例、合計24例患者都完成了隨機(jī)分組后第45天的MRD檢測”。

文獻(xiàn)中LBCL MRD陽性患者在自然觀察下的MRD自發(fā)轉(zhuǎn)陰率約10-20%，而有臨床意義的干預(yù)效果通常要求絕對差值≥25-30%，ALPHA3研究41.6%的絕對差值顯著超過這一門檻（試驗(yàn)組患者基線更差），且ctDNA變化對比差異極大（ctDNA中位變化：試驗(yàn)組-97.7% vs 觀察組+26.6%），數(shù)據(jù)將Cema-cel的成功率顯著去風(fēng)險化。

02

超干凈的安全譜？

在這一次中期無效性分析中，真正超預(yù)期的應(yīng)該是安全性。

這次Cema-cel的小樣本分析數(shù)據(jù)，可能是目前為止所有CAR-T產(chǎn)品（自體或異體）安全性最干凈的記錄之一。

在已有的自體CAR-T（axi-cel、tisa-cel）1L研究數(shù)據(jù)：所有等級CRS發(fā)生率30-50%都算低的（有研究甚至高達(dá)100%），≥3級CRS和ICANS分別為5-15%、15-35%，幾乎所有患者需要住院。

在Cema-cel的ALPHA3研究中，12例患者零CRS、零ICANS。在12例患者中，10例患者全程門診給藥，2例例短暫住院（不良事件均判定與Cema-cel無關(guān)）。如果未來這樣的安全譜在更大樣本中維持，將有望改變CAR-T治療場景（全程門診給藥的可能性）。

不過需要注意的是，由于適應(yīng)癥線數(shù)的不同，ALPHA3研究的安全性數(shù)據(jù)并不代表Cema-cel在后線患者中能夠?qū)崿F(xiàn)類似的表現(xiàn)，原因何在？

ALPHA3研究入組的是影像學(xué)CR、僅MRD陽性的低腫瘤負(fù)荷患者，例如ZUMA-12入組的是高危、PET陽性的活動性腫瘤患者。兩者腫瘤負(fù)荷差異本身就會導(dǎo)致CRS/ICANS發(fā)生率不同——部分安全性差異來自適應(yīng)癥設(shè)計，而非單純來自產(chǎn)品差異。

當(dāng)然，不能僅以適應(yīng)癥入組群體差異否定Cema-cel的差異性，產(chǎn)品本身具備一定的設(shè)計差異化：1）公司使用TALEN技術(shù)敲除TCR和HLA，同時采用4-1BB共刺激域（相比采用CD28共刺激域的產(chǎn)品細(xì)胞因子釋放更漸進(jìn)、峰值更低，臨床數(shù)據(jù)表明誘發(fā)的CRS發(fā)生率更低）；2）異體CAR-T由于采用的是健康人T細(xì)胞，細(xì)胞因子釋放更為可控；3）Cema-cel的清淋方案采用標(biāo)準(zhǔn)的“氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺”，這與公司過去其他產(chǎn)品采用CD52抗體清淋的效力更溫和，在可能犧牲療效的背景下降低CRS風(fēng)險...

03

風(fēng)險還沒解除

Allogene還不能松一口氣，Cema-cel未來要實(shí)現(xiàn)去風(fēng)險化還有太多里程碑。

首先中期無效性分析僅僅代表“藥物有沒有療效的可能性”，而這次讀出數(shù)據(jù)的樣本量足夠小，那么療效存在被小樣本量患者放大的可能性。

要明確的是，ALPHA3研究設(shè)計共入組240例患者，主要終點(diǎn)是無事件生存期（EFS），次要終點(diǎn)是MRD轉(zhuǎn)化率，研究EFS中期數(shù)據(jù)讀出仍需要等待至2027年上半年，而MRD轉(zhuǎn)陰到EFS改善的轉(zhuǎn)化率仍具備不確定性，盡管有文獻(xiàn)指出MRD持續(xù)陽性患者2年EFS約30-40%，MRD轉(zhuǎn)陰患者約70-80%，小樣本RCT數(shù)據(jù)預(yù)判全局仍有很大風(fēng)險。

異體CAR-T在人體內(nèi)的持續(xù)性是一個老生常談的核心問題。

從已有數(shù)據(jù)人體內(nèi)CAR-T的清除時間來看，ALLO-647在ALPHA/ALPHA2研究中大概是4個月左右存活時間，而預(yù)計ALPHA3研究由于清淋方案的改變，抗宿主免疫的壓力更大，存活時間可能僅2–6周。

不過，從ALPHA/ALPHA2研究的反應(yīng)持續(xù)時間和人體存活時間存在顯著矛盾，CAR-T細(xì)胞在4個月內(nèi)清除，但CR卻維持23個月甚至4年以上。（有可能代表異體CAR-T在持續(xù)時間與療效持久性的關(guān)聯(lián)弱于自體CAR-T產(chǎn)品）

那么這樣的矛盾性可能支持 ALPHA3研究的正面推論，由于 ALPHA/ALPHA2研究面向高腫瘤負(fù)荷患者， Cema-cel 在ALPHA3研究的極低負(fù)荷場景中，即使持續(xù)時間更短（2–6周），也有機(jī)會足以消滅少量殘留克隆并觸發(fā)持久緩解。

當(dāng)然，最終確定的結(jié)論還需要等到 ALPHA3研究中期EFS分析的出爐。

結(jié)語：ALPHA3研究中期無效性分析的積極趨勢，即是 Allogene公司差異化選擇適應(yīng)癥的結(jié)果，同時也給眾多異體CAR-T的研發(fā)者打開了一扇差異化開發(fā)的大門，畢竟早線、腫瘤維持治療是一個很大的市場，無論血液瘤和實(shí)體瘤均是。

或許漸漸地國內(nèi)差異化路線異體CAR-T開發(fā)企業(yè)可以看起來了。

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