超過一半的癌癥與它有關：近半個世紀探索，p53如何帶來抗癌新策略

編者按：在超過一半的人類癌癥中，都有一個共同的基因發生著突變——TP53。其編碼的p53，也成為腫瘤研究領域最受矚目的明星蛋白之一。自1979年發現以來，在近半個世紀的科學探索長河中，科學界對p53了解的不斷加深，讓我們離攻克腫瘤更進一步。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進癌癥療法的開發，加速造福病患。

p53的發現與調節機制

p53的發現頗具戲劇性。1979年，科學家在研究一種名為SV40的病毒時，發現其產生的多功能蛋白“大T抗原”會與一種細胞內的蛋白結合。由于這種細胞內蛋白的分子量約為53千道爾頓，因此其被命名為p53。不過，早期研究誤以為p53是一個促進細胞癌變的“癌基因”。直到10年后，多項研究才探明真相，證實了野生型p53其實是一個強大的腫瘤抑制因子——這個轉折也標志著癌癥研究的一個重要里程碑。

現在我們已經知道，p53本質上是一個轉錄因子，它能夠識別并結合特定DNA序列，從而開啟或關閉下游數百個基因的表達，并調控細胞的生長、分裂、修復和死亡。正因為p53的功能如此強大，其活性必須受到嚴格管制，否則正常細胞將面臨失控。

圖片來源：123RF

從機制上來看，這種調控是多層次且高度動態的。在蛋白質水平上，細胞通過給p53蛋白添加或移除不同的化學修飾，精確控制p53的穩定性。例如，當DNA受損時，特定的蛋白激酶會迅速給p53“打上”磷酸化標記，使其擺脫抑制蛋白的束縛，從而被激活；乙?；揎梽t像一個身份標簽，決定了p53去激活哪些特定靶基因，從而誘導細胞的不同命運；

在DNA水平上，p53可能出現單核苷酸多態性和突變，以此改變p53的表達活性。此外，p53編碼基因具有兩個啟動子，這個區域可以被甲基化和基因沉默，同時p53還能夠被轉錄因子所激活或者抑制；

而在RNA 水平上，p53 mRNA的細胞定位、穩定性和翻譯會受到RNA結合蛋白（例如TIA1）和非編碼RNA的調節。

挖掘p53的功能

除了誘導細胞周期停滯、凋亡和衰老這三大經典功能，近二十年的研究進一步揭示了p53的更多功能職責范圍。

例如，p53會積極參與細胞代謝過程，它廣泛抑制癌細胞偏愛的糖酵解、脂質和核苷酸合成等代謝途徑，以此應對癌細胞快速增殖所需的物質和能量供給。

此外，鐵死亡是一種鐵依賴性的、由脂質過氧化驅動的細胞死亡方式。p53可以通過下調SLC7A11等靶基因，抑制細胞的抗氧化防御，從而在特定代謝壓力下誘導癌細胞發生鐵死亡，這是一種重要的新型抑癌機制。而癌癥中常見的一些p53突變體不僅會削弱p53誘導鐵死亡的能力，甚至會獲得抑制鐵死亡的新功能。

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p53在腫瘤免疫中也扮演了重要角色。在腫瘤細胞內，它能間接抑制免疫檢查點蛋白PD-L1的表達，增強免疫系統對腫瘤的識別；在腫瘤微環境中，p53能誘導細胞衰老，釋放信號促進抗腫瘤的巨噬細胞活化。p53的缺失或突變則會塑造一個免疫抑制的微環境，幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊。

為了應對腫瘤的遠端轉移，p53還會在轉移的多個步驟中進行干預，例如抑制腫瘤細胞的上皮-間質轉化和運動能力；促進循環腫瘤細胞發生凋亡或鐵死亡；塑造不利于血管/淋巴管生成和促炎反應的微環境。

p53與更多疾病

由于p53具有高度多樣的生物學功能，并廣泛參與機體正常生理活動，其活性一旦失衡，便可能引發多種疾病。研究表明，p53 在個體發育過程中發揮著至關重要的調控作用，異常激活的 p53與多種發育缺陷密切相關。另一方面，鑒于p53具有抑制細胞遷移和轉移的能力，其過度活躍理論上也可能干擾依賴細胞遷移的生理過程，例如傷口愈合。

在衰老領域，p53的作用呈現出明顯的“雙刃劍”特征。一方面，p53介導的應激反應有助于清除受損細胞、維持組織穩態，從而在一定程度上延緩衰老進程；但另一方面，若 p53觸發的 DNA 損傷應答長期且過度激活，反而可能加速機體衰老。此外，p53引起的干細胞耗竭同樣被認為是推動衰老的重要因素。目前，關于p53在衰老中的具體作用機制仍存在諸多未解之處。

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除了腫瘤和衰老，p53的功能還與神經退行性疾病密切相關。多項研究發現，神經退行性疾病往往伴隨著p53水平的異常升高，這一現象可能與p53介導的細胞凋亡過程有關。既往研究還提示，鐵死亡很可能是p53參與誘發神經退行性病變的重要途徑之一。

基于上述發現，圍繞p53相關生理與病理過程的研究正在不斷催生新的治療思路。如今，通過多種策略增強或恢復癌細胞中p53的功能，已成為抗腫瘤治療的重要方向；另一方面，在神經退行性疾病高風險人群中，適度抑制p53活性或有助于疾病預防和癥狀緩解。

針對p53：帶來腫瘤治療新思路

近些年，一系列針對p53的新進展為腫瘤治療提供了新思路。2024年，《細胞》雜志一項研究就發現乳酸化酶AARS1能夠識別腫瘤內的乳酸，導致p53因乳酸化而失活，最終促進癌癥的進展。該研究還發現，在許多腫瘤類型中AARS1的表達水平升高，并且與p53乳酸化水平升高、活性降低以及野生型p53患者的生存率較差相關。而β-丙氨酸可以阻止AARS1對p53的乳酸化，為癌癥的治療提供了思路。

近期，兩項研究還從不同角度揭示了體內的糖對p53的影響，為“餓死”癌細胞提供了理論依據。一項研究發現身體中的葡萄糖可以通過一套復雜而精密的流程，促進p53的降解，進而加強癌細胞對葡萄糖的攝取和糖酵解，促進癌癥的進展。另一篇論文則從反方向確認了糖對p53的影響，研究發現低糖條件會導致糖酵解產生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）減少，進而促進三磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）與p53蛋白結合，導致p53磷酸化并獲得促進細胞凋亡的功能，最終導致癌細胞凋亡。

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此外，還有研究旨在改善p53突變體，從而重新激活蛋白功能。例如，一些突變引起的單個氨基酸替換會導致p53蛋白內部形成異常的疏水口袋，削弱其與DNA的有效相互作用與結合能力。針對這類突變中的特定類型，已經有一些小分子藥物進入臨床試驗。

近期，有研究介紹了一種可以緊密結合突變口袋的候選小分子藥物，它能夠將突變的p53蛋白恢復成野生型構象，恢復p53的腫瘤抑制功能。在小鼠模型中，這類小分子可以在耐受劑量下抑制腫瘤生長，實現腫瘤消退。無論是單藥使用還是與免疫療法聯用，這款小分子都表現出顯著的抗腫瘤活性。根據論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

一體化平臺賦能癌癥研究

回望過去半個世紀，科學界正層層揭開p53的神秘面紗。隨著對p53調控機制與核心功能的理解不斷加深，一系列靶向p53的藥物正在為癌癥患者帶來新療法。如今，科學家們仍在持續解開p53領域的更多謎團。每一個謎題的破解，都將為最終攻克相關疾病點燃更切實的希望之光。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，加速腫瘤創新療法問世，造福病患。展望未來，藥明康德將繼續秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發基地與生產網絡，以一體化、端到端的CRDMO模式，提供高效、靈活的解決方案，持續賦能全球合作伙伴釋放創新潛能，加速將科學突破轉化成為新藥、好藥。

參考資料：

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