告別打針時代：第一款口服PCSK9抑制劑來了，聯手他汀能降80%壞膽固醇

"又要打針了。"

老張盯著冰箱里那支筆型注射器，嘆了口氣。他今年58歲，高血壓、高血脂五年前一起找上門。吃了5年阿托伐他汀，低密度脂蛋白（老百姓常說的"壞膽固醇"）還是飆在3.4 mmol/L以上。

醫生建議加一針PCSK9抑制劑。老張一聽"打針"兩個字就擺手："算了算了，我吃吃藥就行。"

他不是怕疼——他怕麻煩。出差要帶冰袋、過安檢要解釋、打完了胳膊青一塊紫一塊。更關鍵的是，他身邊好多病友也是這么想的。一個病房十個人，最后真正打的，不到三個。

這不是老張一個人的死結。數據顯示，PCSK9抑制劑雖然降脂效果很能打，但真正用上的人少之又少。原因就倆字：不方便。

問題出在哪？

過去十來年，PCSK9抑制劑都是注射劑——兩周打一次，或者一個月打一次。不是科學家不想做口服，是這個靶點實在太難搞。

PCSK9蛋白和肝臟上的LDL受體，像一對"熱戀中的情侶"，緊緊抱在一起。受體被PCSK9纏上后，就會被拖進細胞的"垃圾場"（溶酶體）降解掉。受體少了，肝臟處理壞膽固醇的能力就下降，血液里的壞膽固醇就升高了。

過去科學家拆散這對"情侶"的方法有兩種：一種是在外面拿大塊頭（單抗）把PCSK9擋住讓它夠不著受體；另一種是從源頭減少PCSK9產量（siRNA）。

但不管哪種，都得打針。

口服小分子？沒人做到過。這對"情侶"的結合面太光滑，小分子藥物根本插不進去。就像你拿一根筷子去撬一扇沒有縫隙的門——無處下手。

直到最近。

2026年6月，心血管頂刊《Circulation》發表了一項研究。主角是一種叫Laroprovstat（AZD0780）的化合物。這個研究團隊換了個思路——他們不拆"情侶"，而是給PCSK9穿件"防撕扯外套"。

PCSK9蛋白有個"C端結構域"（你可以理解為它的"尾巴"）。這個尾巴在細胞的"回收站"（內體）里，當環境變酸的時候，會觸發信號，拉著PCSK9和受體一起去"垃圾場"降解。

Laroprovstat做的事情是：把那條尾巴穩住，讓它在酸性環境里也不觸發降解信號。受體就能逃過一劫，回到細胞表面繼續"吃"壞膽固醇。

你們愛抱就抱，但別一起去死。

穩不住？數據說話。

研究團隊先做了細胞實驗：在肝癌細胞系里，Laroprovstat能讓細胞對低密度脂蛋白的攝取量增加，半數有效濃度125納摩爾/升——一個相當漂亮的數字。

接著是動物實驗：給轉入人類PCSK9基因的小鼠喂藥7天，小鼠肝臟里的LDL受體蛋白增加了，血漿壞膽固醇水平下降了。

然后，人體的數據來了。

第一部分是單次劑量遞增試驗，健康人分別吃30、60、120、200、400mg。結果讓人安心：沒有嚴重不良反應，所有副作用都是輕度或中度。半衰期約40小時——一天吃一次就夠了。

還有個實用細節：飯前飯后吃都行。高脂餐對藥物暴露量的影響微乎其微，不用再糾結"不能和飯一起吃"的麻煩。

第二部分才是重頭戲。

研究者招募了"初治"的高膽固醇血癥患者（LDL-C在2.6-4.9 mmol/L之間），先讓所有人吃3周瑞舒伐他汀（20mg/天），把壞膽固醇先降下來一截。然后隨機分組：一組加1mg Laroprovstat，一組加30mg，一組加安慰劑，連續吃28天。

結果出來了：

• 1mg組：在瑞舒伐他汀基礎上，LDL-C進一步下降29%

• 30mg組：在瑞舒伐他汀基礎上，LDL-C進一步下降51%

從基線算起，聯合治療讓總壞膽固醇下降了70%到80%。

80%是什么概念？一個基線LDL-C是3.4 mmol/L的人，降到0.67 mmol/L——比很多健康人的指標還干凈。

多說兩句題外話。

1期試驗規模不大，主要目的是驗證安全性和概念。但好消息是，2b期PURSUIT研究已經完成了：在已經服用中高強度他汀的患者中，30mg組比安慰劑多降了50.7%的LDL-C。這個數據印證了1期的發現。

有人會問：藥是好藥，但我們真的那么缺口服的嗎？

真的缺。他汀是降脂治療的基石，這沒問題。但很多患者即使吃了他汀，LDL-C仍然達標不了。醫生想加藥，選擇卻有限：要么加依折麥布（效果溫和），要么加PCSK9抑制劑（效果好但得打針）。

打針的門檻有多高？現實是，絕大多數需要PCSK9抑制劑的患者，從未使用過它。不是因為不需要，而是因為"打針"這個形式把太多人擋在了門外。

如果有一天，口服PCSK9抑制劑獲批上市，醫生和患者的對話可能會變成：

"張老師，您這個血脂指標還不夠理想，我給您加一片藥，一天一次，隨餐或空腹都行。"

"就一片藥？"

"就一片藥。"

說到底。

Laroprovstat還在臨床試驗階段，尚未獲批上市。它最終能否走到患者手中，還需要更大規模的3期試驗驗證。

但1期結果告訴我們：口服PCSK9抑制劑這條路，走通了。

從科學上看，它不是去阻斷PCSK9和受體的結合，而是通過穩定PCSK9的C端結構域、阻止受體被降解——這是一個全新的作用機制。從臨床上看，它聯合他汀能實現80%的LDL-C降幅，半衰期支持一天一次，食物不影響吸收，安全性良好。

對于像老張這樣"怕麻煩"的患者來說，這無疑是個好消息。

他后來還是聽了醫生的建議，開始打PCSK9抑制劑。三個月后復查，LDL-C降到了1.1 mmol/L，醫生連連點頭。但老張還是那句口頭禪："要是能吃片藥就好了。"

現在，這個"如果"正在變成現實。

有時候，改變醫學的不是更強大的武器，而是更方便的包裝。

聲明：本文旨在科普最新醫學研究進展，具體用藥和治療方案請務必咨詢專業醫療機構和醫生。

文 | 醫路懸壺

參考資料：Vega RB, O'Mahony G, Barbour AM, Yu H, Kn?chel J, Brengdahl J, Hochd?rfer T, Bergenholm L, T?ppner Carlsson E, Ahnmark A, Underwood CR, Rudvik A, Carter D, Laru J, Gutgsell A, Twaddle L, Garkaviy P, Bogstedt A, Hurt-Camejo E, Miliotis T, Ryaboshapkina M, Hober A, Hubbard B, Serrano-Wu M, Kaushik V, Geschwindner S, McCarthy MC, Lindén D, Rosenmeier JB. Laroprovstat, the First Oral Small-Molecule PCSK9 Inhibitor for the Treatment of Hypercholesterolemia: Results From a Randomized, Single-Blind, Placebo-Controlled Phase 1 Trial in Treatment-Na?ve Patients. Circulation. 2026 Jun 23;153(25):1999-2010. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075973. Epub 2026 May 15. PMID: 42137960; PMCID: PMC13286119.