同為MRA，為何非奈利酮能成功攻克LVEF≥40%心衰治療短板？

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炎癥與心肌纖維化是HFpEF/HFmrEF進(jìn)展核心推手，傳統(tǒng)甾體MRA療效受限，非奈利酮憑借獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)MR抑制，為這類患者開辟全新治療路徑。

心力衰竭是心血管領(lǐng)域最后的戰(zhàn)場(chǎng)，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥40%心衰[即射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）與射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰（HFmrEF）]則是這場(chǎng)戰(zhàn)役中最棘手的高地。這類心衰患者占全部心衰病例的一半以上，且患病率仍在隨老齡化與代謝性疾病流行持續(xù)攀升[1,2]。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，臨床對(duì)這一特殊類型心衰的認(rèn)知與治療手段卻嚴(yán)重滯后于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）。炎癥與纖維化作為驅(qū)動(dòng)LVEF≥40%心衰發(fā)生發(fā)展的核心病理機(jī)制，長(zhǎng)期以來(lái)卻缺少靶向該通路的有效干預(yù)武器。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nsMRA）非奈利酮的出現(xiàn)，憑借其靶向抑制鹽皮質(zhì)激素受體（MR）過度活化、抗炎抗纖維化、兼顧心腎保護(hù)及良好安全性的綜合優(yōu)勢(shì)，為HFpEF/HFmrEF管理帶來(lái)了新的治療思路和臨床價(jià)值。

炎癥和纖維化：LVEF≥40%心衰的核心推手

LVEF≥40%心衰的發(fā)生發(fā)展并非由單一病因驅(qū)動(dòng)，而是多重危險(xiǎn)因素交織作用的結(jié)果，涉及復(fù)雜的細(xì)胞與組織層面病理機(jī)制。其中，系統(tǒng)性炎癥與纖維化在疾病進(jìn)程中發(fā)揮核心作用。

與HFrEF不同，LVEF≥40%的心衰患者常合并多種危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥，包括衰老、高血壓、肥胖、2型糖尿病（T2DM）、慢性腎臟病（CKD）以及慢阻肺病以及房顫等[3,4]。上述因素可通過激活全身性血管及微血管內(nèi)皮炎癥，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，降低一氧化氮（NO）生物利用度，從而觸發(fā)心肌慢性炎癥反應(yīng)和微血管功能障礙。這些改變持續(xù)促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，致使心肌僵硬度增加、舒張期充盈受限，最終演變?yōu)槭鎻埞δ苷系K和心功能不全[5]。

多項(xiàng)臨床研究為上述機(jī)制提供了循證支持。一項(xiàng)納入1174例受試者的心臟磁共振影像學(xué)研究顯示，無(wú)論確診HFpEF還是處于高危狀態(tài)的患者，其心肌纖維化程度[用細(xì)胞外容積（ECV）量化]均高于非HFpEF人群[6]。另一項(xiàng)中位隨訪9.4年、納入2610名基線無(wú)心衰老年人的隊(duì)列研究進(jìn)一步揭示，相較于HFrEF，炎癥標(biāo)志物白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與HFpEF新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)更為密切[7]，這些研究有力印證了全身性炎癥與心肌纖維化是LVEF≥40%心衰發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理樞紐。

MR過度激活驅(qū)動(dòng)心腎損傷，傳統(tǒng)甾體MRA臨床療效遇阻

鹽皮質(zhì)激素受體（MR）廣泛分布于心臟、血管與腎臟等多種組織細(xì)胞中，生理狀態(tài)下調(diào)控水鹽平衡與組織修復(fù)。然而，在持續(xù)的高血壓、高血糖或神經(jīng)內(nèi)分泌激活等病理刺激下，MR過度活化會(huì)強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)纖維化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及內(nèi)皮功能障礙，助推LVEF≥40%心衰的發(fā)生與惡化[8]。因此，抑制MR過度活化成為極具潛力的治療策略。

然而，傳統(tǒng)甾體類MRA（如螺內(nèi)酯）在這一領(lǐng)域?qū)覍沂艽臁OPCAT研究顯示，螺內(nèi)酯未能顯著降低LVEF≥45%心衰患者的主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、心臟驟停或因心力衰竭而住院）風(fēng)險(xiǎn)（P=0.138）[9]；后續(xù)SPIRIT-HF研究顯示螺內(nèi)酯用于LVEF≥40%心衰患者同樣未達(dá)到預(yù)期獲益[10]。究其原因，傳統(tǒng)MRA因甾體扁平結(jié)構(gòu)導(dǎo)致受體選擇性不足、與MR結(jié)合不穩(wěn)定，且存在部分激動(dòng)效應(yīng)、性激素相關(guān)副作用及高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重限制了其臨床足量長(zhǎng)期使用與療效發(fā)揮[11,12]。

非奈利酮以獨(dú)特結(jié)構(gòu)，精準(zhǔn)阻擊MR過度活化

作為新一代非甾體MRA，非奈利酮通過高選擇性拮抗MR核轉(zhuǎn)位及DNA結(jié)合活性，阻斷上皮（如腎臟）和非上皮（如心臟和血管）組織中MR介導(dǎo)的鈉重吸收和MR過度激活，抑制下游炎癥及纖維化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制成纖維細(xì)胞活化、心肌膠原沉積及血管內(nèi)皮功能紊亂，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用[13]。相較于甾體類MRA，非奈利酮具有以下優(yōu)勢(shì)：

與MR結(jié)合方式不同，抗炎抗纖維化效力更強(qiáng)[14,15]

非奈利酮具有獨(dú)特的非甾體大塊狀結(jié)構(gòu)，可與MR立體結(jié)合，結(jié)合位點(diǎn)更多。其與MR特有的Ala-773和Ser-81殘基結(jié)合，特異性更高。非奈利酮與MR結(jié)合后，誘導(dǎo)MR配體結(jié)合域的激活功能域的螺旋段helix 12向結(jié)構(gòu)域外突出，形成“非活性構(gòu)象”，從而充分抑制轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子的募集，阻斷下游炎癥與纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。

高選擇性抑制MR[14]

相較于甾體MRA，非奈利酮對(duì)糖皮質(zhì)激素受體、雄激素受體及孕激素受體幾乎無(wú)親和力，能夠高度選擇性地抑制MR。

心腎雙重保護(hù)[16]

針對(duì)T2DM合并CKD人群的FIDELITY匯總分析（納入FIDELIO-DKD與FIGARO-DKD研究，共13026例患者）進(jìn)一步驗(yàn)證了非奈利酮的心腎保護(hù)價(jià)值：與安慰劑相比，長(zhǎng)期使用非奈利酮可降低心血管復(fù)合事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心力衰竭住院）風(fēng)險(xiǎn)14%（HR=0.86，95%CI：0.78-0.95，P=0.0018），降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)23%（HR=0.77，95%CI：0.67-0.88，P=0.0002）。與之形成對(duì)照的是，螺內(nèi)酯在CKD人群的BARACK-D研究中未顯示明確的心血管及腎臟結(jié)局獲益[17]。

安全性優(yōu)勢(shì)突出

高鉀血癥與性激素相關(guān)不良反應(yīng)是制約甾體MRA臨床應(yīng)用的兩大痛點(diǎn)，非奈利酮憑借藥理學(xué)特性實(shí)現(xiàn)安全性全面優(yōu)化。非奈利酮高鉀血癥發(fā)生率低于甾體類藥物。ARTS系列研究顯示，在CKD合并心衰人群中，非奈利酮高鉀血癥發(fā)生率僅5.3%，遠(yuǎn)低于螺內(nèi)酯12.7%（P<0.0001）[18]；與依普利酮對(duì)比無(wú)顯著差異[19]。在性激素相關(guān)副作用方面，螺內(nèi)酯對(duì)雄激素、孕激素受體存在非特異性結(jié)合[11,12]；而非奈利酮因高選擇性，不引起男性乳房發(fā)育、性功能障礙等甾體類MRA常見不良反應(yīng)，長(zhǎng)期治療耐受性良好[14]。

臨床全新格局：非奈利酮補(bǔ)齊LVEF≥40%心衰治療核心短板

FINEARTS-HF研究是迄今在LVEF≥40%心衰領(lǐng)域規(guī)模最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之一。研究納入6001例美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能II-Ⅳ級(jí)、LVEF≥40%的心衰患者，中位隨訪32個(gè)月。研究結(jié)果顯示，非奈利酮顯著降低心血管死亡與總心衰事件的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)16%（RR=0.84，95%CI：0.74-0.95，P=0.007），治療第28天即觀察到顯著的臨床獲益（RR=0.62，95%CI：0.40-0.97），且這一獲益能夠貫穿整個(gè)治療周期[20]。

圖：FINEARTS-HF研究結(jié)果[20]

當(dāng)前LVEF≥40%心衰標(biāo)準(zhǔn)治療以利尿劑改善容量負(fù)荷、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（SGLT2i）調(diào)節(jié)代謝為主，尚無(wú)法直接干預(yù)炎癥纖維化這一疾病根源。FINEARTS-HF研究首次以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C證據(jù)證明，靶向MR介導(dǎo)的炎癥纖維化通路能夠?yàn)檫@一龐大患者群體帶來(lái)明確的心血管獲益。這一突破性成果填補(bǔ)了LVEF≥40%心衰抗炎抗纖維化機(jī)制治療的長(zhǎng)期空白。

基于FINEARTS-HF研究確鑿的循證依據(jù)，《射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)2025》推薦HFpEF患者使用非奈利酮降低心力衰竭惡化事件或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)，證據(jù)質(zhì)量A）[21]，確立了其在該類心衰中的一線治療地位。

結(jié)語(yǔ)

炎癥及纖維化是LVEF≥40%心衰發(fā)生發(fā)展的核心病理機(jī)制，傳統(tǒng)甾體MRA因分子結(jié)構(gòu)局限，未能為這一人群帶來(lái)明確的硬終點(diǎn)改善，臨床長(zhǎng)期存在針對(duì)這一核心機(jī)制的治療缺口。作為首個(gè)在LVEF≥40%心衰人群中取得明確獲益的MRA類藥物，非奈利酮以靶向抗炎抗纖維化的全新機(jī)制，開啟了HFpEF/HFmrEF治療的新篇章，為廣大心衰患者提供了改善長(zhǎng)期預(yù)后的新選擇。

專家簡(jiǎn)介

姜一農(nóng)教授

• 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 心血管病醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼

• 中國(guó)高血壓聯(lián)盟理事會(huì)副主席

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì)副主任委員

• 中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)高血壓專委會(huì)副主委

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)常委

• 遼寧生命科學(xué)學(xué)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 遼寧省醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

• 大連醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)主任委員

• 大連醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)前任主任委員

• ESC Cardiovascular 中文版副主編

• 《中華心血管病雜志》編委

• 《中華高血壓雜志》編委

梁 巖 教授

• 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院

• 主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，內(nèi)科ICU主任

• 主要專業(yè)領(lǐng)域?yàn)樾难懿〖蔽Ｖ匕Y、心力衰竭、心律失常、急性冠脈綜合征、難治性高血壓等心內(nèi)科各類疾病的藥物治療

• 加拿大人群健康研究所（PHRI）博士后研究2年

• 為多項(xiàng)國(guó)際大規(guī)模臨床試驗(yàn)中國(guó)協(xié)調(diào)中心的主要負(fù)責(zé)人，承擔(dān)國(guó)際及國(guó)內(nèi)課題多項(xiàng)

• 中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì)檢驗(yàn)與臨床分會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)心腦血管病專家委員會(huì)委員等

• 北京市科委項(xiàng)目評(píng)審專家

• 教育部學(xué)位論文評(píng)審專家

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)鑒定專家

• 歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）會(huì)員及急性心血管監(jiān)護(hù)協(xié)會(huì)（ACCA）會(huì)員

• 多次在ESC及AHA大會(huì)做現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告

呂強(qiáng)教授

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心力衰竭與心肌病中心副主任

• 國(guó)家心血管病專家委員會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)委員

• 國(guó)家遠(yuǎn)程醫(yī)療與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)中心精益診療專家委員會(huì)心血管分會(huì)副主任委員

• 北京醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)專家委員會(huì)青年委員會(huì)委員

• 中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)心血管疾病預(yù)防與康復(fù)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 全國(guó)心血管疾病管理能力評(píng)估與提升項(xiàng)目心衰中心專家委員會(huì)委員

• 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)超微與分子病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

• 北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)泌尿外科心血管共病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 北京醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植專科醫(yī)師分會(huì)理事

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