生孩子還能預(yù)防乳腺癌？Nature及子刊研究揭示，孕期產(chǎn)生的T細(xì)胞，能夠建立持久抗癌防線

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

幾十年來(lái)，流行病學(xué)研究已經(jīng)確定了一個(gè)事實(shí)——一個(gè)女性如果經(jīng)歷過(guò)足月妊娠，那么她終身患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯低于未生育過(guò)的女性，但其中的潛在機(jī)制，目前尚不完全清楚。

2026 年 7 月，墨爾本大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊Nature Immonology上發(fā)表了題為：Pregnancy-induced tissue-resident memory-like T cells contribute to tumor control in breast cancer 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，與未生育個(gè)體相比，生育過(guò)的女性和小鼠的乳腺中富含 CD8+組織駐留記憶樣 T 細(xì)胞（TRM 樣細(xì)胞），這些免疫細(xì)胞在妊娠中期形成，并在哺乳期后持續(xù)存在，且與乳腺上皮細(xì)胞密切相關(guān)，表明其依賴于上皮來(lái)源的信號(hào)。腺泡分化受損或上皮細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子IL-15和TGFβ缺乏會(huì)減少乳腺 TRM 樣細(xì)胞的擴(kuò)增。譜系示蹤實(shí)驗(yàn)表明，這些 TRM 樣細(xì)胞能夠獲得效應(yīng)功能并參與腫瘤控制。清除 TRM 樣細(xì)胞會(huì)消除生育對(duì)小鼠的乳腺腫瘤的防護(hù)作用，而增強(qiáng) IL-2Rβ 信號(hào)通路可誘導(dǎo)未生育小鼠的 TRM 樣細(xì)胞擴(kuò)增，從而提供對(duì)乳腺腫瘤的防護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了妊娠通過(guò)組織特異性方式誘導(dǎo)預(yù)先的乳腺癌防護(hù)作用的機(jī)制。

生育與女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。在妊娠期間，乳腺會(huì)經(jīng)歷廣泛的重塑，為泌乳做準(zhǔn)備，在此過(guò)程中上皮細(xì)胞形成產(chǎn)乳的乳泡，這一過(guò)程稱為腺泡發(fā)生（alveologenesis）。一旦哺乳停止，乳腺會(huì)經(jīng)歷復(fù)舊，恢復(fù)到孕前狀態(tài)。多項(xiàng)研究證明了免疫細(xì)胞在此過(guò)程中的作用，包括在哺乳期間被招募到乳腺的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，它們分別通過(guò)促進(jìn)泌乳和 IgA 的產(chǎn)生來(lái)支持子代健康。盡管妊娠、哺乳和復(fù)舊期間乳腺中的免疫細(xì)胞變化已有文獻(xiàn)記載，但探討生育與乳腺癌保護(hù)之間聯(lián)系的研究仍然較少。

生育誘導(dǎo)的自然殺傷 T 細(xì)胞（NKT 細(xì)胞）細(xì)胞被認(rèn)為與預(yù)防乳腺癌作用有關(guān)。此外，有研究報(bào)道，已生育女性乳腺中 CD4+ T 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞數(shù)量增加，并且已生育女性外周血中含有對(duì)腫瘤相關(guān)抗原特異的 T 細(xì)胞，這表明其在乳腺癌保護(hù)中可能發(fā)揮作用。

已有多項(xiàng)研究揭示組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRM）細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視和控制中的重要作用。在乳腺癌中（尤其是三陰性乳腺癌中），TRM 細(xì)胞的富集與患者生存率提高相關(guān)，且這種相關(guān)性比僅觀察總 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)更強(qiáng)。還有研究表明，TRM 細(xì)胞能夠響應(yīng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療并增強(qiáng)細(xì)胞毒性活性。最近的研究還顯示，妊娠和哺乳誘導(dǎo)的 CD8+ T 細(xì)胞可防護(hù)乳腺癌。此外，表達(dá) CD39 的 TRM 細(xì)胞亞群與管腔樣乳腺癌的預(yù)后改善相關(guān)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探究了妊娠介導(dǎo)的預(yù)防乳腺癌作用背后的免疫機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠中，生育經(jīng)歷能夠顯著促進(jìn)乳腺內(nèi) CD8+組織駐留記憶樣 T 細(xì)胞（TRM 樣細(xì)胞）細(xì)胞的擴(kuò)增。這些細(xì)胞在妊娠中期出現(xiàn)，并在哺乳期后長(zhǎng)期穩(wěn)定以持續(xù)識(shí)別異常細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)妊娠十年后的乳腺組織進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)這些 TRM 樣細(xì)胞仍然存在。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，妊娠期間 TRM 樣細(xì)胞的擴(kuò)增與乳腺腺泡生成密切相關(guān)，因?yàn)橄倥莅l(fā)育受損會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞顯著減少。值得注意的是，即使在沒(méi)有妊娠的情況下，僅誘導(dǎo)腺泡生成，就足以驅(qū)動(dòng) TRM 樣細(xì)胞的擴(kuò)增。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，TRM 樣細(xì)胞依賴于乳腺上皮細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子TGFβ和白細(xì)胞介素IL-15，這兩種因子在妊娠期間乳腺中的升高。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了 TRM 樣細(xì)胞群內(nèi)存在顯著的異質(zhì)性，其主要由 CD8αα+ T 細(xì)胞和 CD8αβ+ T 細(xì)胞亞群組成。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，TRM 樣細(xì)胞獲得了一種效應(yīng)表型，其特征是產(chǎn)生顆粒酶 B 和干擾素-γ（IFNγ），并參與了與生育相關(guān)的腫瘤防護(hù)作用。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，在未生育小鼠中擴(kuò)增 TRM 樣細(xì)胞，可提供對(duì)乳腺癌的防護(hù)。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了一種進(jìn)化上保守的機(jī)制——妊娠通過(guò)以乳腺特異性方式擴(kuò)增 TRM 樣細(xì)胞，從而為乳腺癌提供一種預(yù)先的防護(hù)作用。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這些發(fā)現(xiàn)令人振奮，為免疫預(yù)防干預(yù)開(kāi)辟了新途徑，未來(lái)或許無(wú)需懷孕就能誘導(dǎo)出這種對(duì)乳腺癌的天然防護(hù)作用，從而幫助那些尚未生育、無(wú)法生育以及選擇不生育的女性對(duì)抗乳腺癌。

2025 年 10 月 20 日，墨爾本大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Parity and lactation induce T cell mediated breast cancer protection 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，生育和哺乳會(huì)重塑乳腺免疫、促進(jìn)乳腺組織中CD8? T 細(xì)胞的長(zhǎng)期駐留與功能激活，形成抗腫瘤免疫屏障，從而降低乳腺癌（尤其是三陰性乳腺癌）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)， 這一發(fā)現(xiàn)為乳腺癌的預(yù)防與治療提打開(kāi)了新思路。

這兩項(xiàng)研究揭開(kāi)了困擾醫(yī)學(xué)界數(shù)十年的謎團(tuán)——為什么經(jīng)歷過(guò)生育和哺乳的女性，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更低，核心在于誘導(dǎo)的 CD8+ T 細(xì)胞。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02579-3

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09713-5