撥開迷霧：帶你讀懂不明原因罕少見肝病

這是達(dá)醫(yī)曉護(hù)的第6228篇文章

臨床工作中，經(jīng)常遇到一類特殊患者：反復(fù)乏力、皮膚瘙癢、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝硬化，輾轉(zhuǎn)多家三甲醫(yī)院，病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物肝、酒精肝全套檢查全部陰性，最終診斷指向罕少見遺傳性/先天性肝病。很多人誤以為肝病只有甲乙丙肝、脂肪肝，卻忽略了占不明肝病20%左右的罕見肝病。作為常年深耕肝病診療的醫(yī)師，本文用通俗語言梳理這類疑難肝病，兼顧專業(yè)依據(jù)，幫大家避開診療誤區(qū)。

一、什么是“不明原因罕少見肝病”？

常規(guī)肝病篩查包含乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、血脂、肝臟超聲、自身免疫性肝病抗體、飲酒史、用藥史。當(dāng)以上全部排除，肝功能持續(xù)異常、膽管、肝細(xì)胞、血管存在特征性損傷，且發(fā)病率低于1/10000的肝臟疾病，統(tǒng)稱為不明原因罕少見肝病。這類疾病核心分為：膽管發(fā)育遺傳性肝病、肝細(xì)胞代謝性遺傳病、肝血管罕見病，兒童、青年、中年均可發(fā)病，部分中老年才首次出現(xiàn)癥狀，極易漏診。

二、臨床最常見幾類典型罕見肝病

1. 阿拉基綜合征（Alagille Syndrome，ALGS）——膽管發(fā)育缺陷代表

這是臨床最易被漏診的遺傳性膽管病，致病基因?yàn)镴AG1、NOTCH2，常染色體顯性遺傳。

通俗解釋：胎兒時(shí)期肝內(nèi)膽管發(fā)育不全、數(shù)量顯著減少，膽汁排出受阻，膽汁長期淤積損傷肝臟。

典型表現(xiàn)：1）全身頑固性皮膚瘙癢，嬰幼兒、年輕人高發(fā)；2）間斷黃疸、大便顏色變淺、尿色濃茶色；3）特征性肝外伴隨表現(xiàn)：心臟肺動(dòng)脈狹窄、眼部角膜胚胎環(huán)、蝴蝶椎骨畸形、面部特殊面容。

很多患者僅表現(xiàn)單純肝功能異常，無心臟骨骼癥狀，只查肝臟極易誤診普通膽汁淤積。長期膽汁淤積會(huì)進(jìn)展膽汁性肝硬化、門靜脈高壓。區(qū)分要點(diǎn)：和原發(fā)性膽汁性膽管炎不同，阿拉基綜合征多幼年起病，基因檢測(cè)可確診。

2. 威爾遜病（肝豆?fàn)詈俗冃裕~代謝異常遺傳病

ATP7B基因突變導(dǎo)致肝臟無法代謝銅，銅沉積肝臟、大腦、角膜。青少年高發(fā)，也有30-40歲成年隱匿發(fā)病者。輕癥僅轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；重癥快速出現(xiàn)肝硬化、手抖、說話不清、眼角K-F環(huán)。很多患者早期無神經(jīng)癥狀，單純肝功能異常，常規(guī)檢查無法識(shí)別，延誤數(shù)年。早期驅(qū)銅治療可完全阻斷肝病進(jìn)展，是可治愈的罕見肝病。

3. 遺傳性血色?。℉HC）——鐵過載肝病

HFE基因突變，腸道過量吸收鐵，鐵持續(xù)沉積肝臟、胰腺、心臟。中年男性多見，常伴隨糖尿病、皮膚發(fā)黑、乏力。很多人僅輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，合并脂肪肝時(shí)極易混淆，鐵蛋白、血清鐵、基因檢測(cè)可鑒別。長期鐵沉積會(huì)誘發(fā)肝硬化甚至肝癌。

4. 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）

兒童罕見重癥膽汁淤積，分1/2/3型，ATP8B1、ABCB11等基因突變，嬰幼兒持續(xù)黃疸瘙癢，幼年快速肝硬化，成人隱匿型輕癥近年檢出逐年增多。

5. 其他少見類型

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原累積病、先天性肝纖維化、特發(fā)性門靜脈高壓等，均屬于無典型誘因、常規(guī)檢查無法確診的疑難肝病。

三、為什么這類肝病容易查不出病因？（臨床痛點(diǎn)）

原因

1. 癥狀重疊度極高

乏力、黃疸、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高是所有肝病通用表現(xiàn)，無專屬特征；

2. 常規(guī)檢驗(yàn)無特異指標(biāo)

普通肝功能、彩超無法區(qū)分遺傳缺陷；

3. 發(fā)病年齡跨度大

多數(shù)人默認(rèn)罕見病只在兒童出現(xiàn)，忽略成年起病隱匿型；

4. ?？坪Y查不足

多數(shù)醫(yī)院未開展肝病全外顯子基因檢測(cè)，缺乏罕見肝病診療經(jīng)驗(yàn)；

5. 家族史易被忽視

顯性遺傳疾病可能長輩癥狀輕微，患者誤以為家中無肝病。

四、出現(xiàn)哪些信號(hào)，需要警惕罕見遺傳性肝??？

滿足任意多條，建議盡早完善罕見肝病專項(xiàng)篩查：

1. 青少年、青年不明原因反復(fù)膽汁淤積、皮膚瘙癢；

2. 直系親屬年輕時(shí)肝硬化、不明黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)異常；

3. 黃疸時(shí)輕時(shí)重，排除病毒、藥物、免疫肝??；

4. 兒童長期大便發(fā)白、生長發(fā)育遲緩；

5. 同時(shí)合并心臟、骨骼、眼部、內(nèi)分泌多器官損傷；

6. 長期輕度肝損傷，多年無法明確病因，逐漸出現(xiàn)脾大、腹水早期表現(xiàn)。

五、標(biāo)準(zhǔn)診療流程（權(quán)威臨床方案）

1. 基礎(chǔ)篩查

徹底排除病毒、酒精、藥物、脂肪、自身免疫性肝病；

2. 針對(duì)性專項(xiàng)檢驗(yàn)

銅藍(lán)蛋白、24小時(shí)尿銅、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、α1抗胰蛋白酶定量；

3. 影像學(xué)

肝臟彈性檢測(cè)、肝膽胰核磁膽管成像（MRCP）觀察膽管發(fā)育；

4. 金標(biāo)準(zhǔn)

肝病遺傳基因測(cè)序（肝膽汁淤積、代謝病基因包）；

5. 確診后個(gè)體化管理

阿拉基綜合征以利膽、止癢、保肝為主；威爾遜病終身驅(qū)銅；血色病定期放鐵治療。

重點(diǎn)提醒：絕大多數(shù)罕見肝病早期干預(yù)，能顯著延緩甚至避免肝硬化，拖延至失代償期后治療難度大幅上升。

六、大眾常見認(rèn)知誤區(qū)澄清

誤區(qū)1：罕見肝病只有小孩子會(huì)得

糾正：大量輕型基因突變攜帶者30-50歲才出現(xiàn)明顯肝損傷，成年發(fā)病占臨床確診病例近40%。

誤區(qū)2：沒有家族史就不會(huì)遺傳肝病

糾正：存在新發(fā)基因突變、長輩輕癥未就醫(yī)、隱性遺傳等情況，無家族史不能排除診斷。

誤區(qū)3：轉(zhuǎn)氨酶輕度升高不用深究

糾正：遺傳性肝病早期僅輕度肝功異常，數(shù)年緩慢進(jìn)展纖維化，等到出現(xiàn)腹水、出血已不可逆。

不明原因罕少見肝病并非絕癥，難點(diǎn)在于早期識(shí)別。當(dāng)常規(guī)肝病全套檢查均無法解釋肝損傷時(shí)，不要簡單判定“輕度肝損傷定期觀察”，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診具備罕見肝病診療能力的中心，完善代謝、基因?qū)ｍ?xiàng)檢測(cè)。隨著基因診斷技術(shù)普及，曾經(jīng)迷霧重重的疑難肝病如今大多可精準(zhǔn)分型，規(guī)范隨訪治療，絕大多數(shù)患者能夠維持正常生活、延緩肝臟損傷進(jìn)展。重視隱匿信號(hào)、完善專項(xiàng)篩查，是攻克罕見肝病最關(guān)鍵的一步。

作者：深圳市第三人民醫(yī)院

肝炎肝硬化科 王方

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