eGastroenterology (IF=10.5)｜腸道中性神經酰胺酶如何連接MASH、菌群代謝物與上皮巖藻糖基化？UCSD評論解析“腸-肝-肺軸”新機制！

2026年6月30日，美國加州大學圣迭戈分校Cristina Llorente在BMJ旗下開放獲取期刊eGastroenterology（Impact Factor=10.5）發表題為“Intestinal neutral ceramidase, microbial metabolites and epithelial fucosylation in MASH”的Editorial評論文章。該文于2026年5月2日投稿，2026年6月1日接收，圍繞同期發表的Ting Wang等研究“Intestinal neutral ceramidase exacerbates MASH pathogenesis”進行機制解讀。

文章指出，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）并非單純肝臟脂肪沉積問題，而是腸道菌群、微生物代謝物、腸上皮信號和系統性炎癥共同參與的復雜疾病。Wang等研究提出，腸上皮中性神經酰胺酶可通過調控菌群相關代謝物2-羥基馬尿酸（2-HHA），抑制芳香烴受體（AHR）信號，降低上皮巖藻糖基化，破壞腸屏障功能，最終促進MASH相關肝損傷。該評論進一步強調，腸上皮巖藻糖基化并非在所有情境下都絕對“保護”或“致病”，其作用取決于菌群組成、底物可利用性、宿主代謝狀態、中性神經酰胺酶和AHR表達等多重因素。

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【摘 要】

背景：代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）及其更嚴重形式——代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）——與遺傳因素、腸道菌群和腸屏障改變密切相關。神經酰胺酶和神經酰胺已被認為與MASH相關，但腸道中性神經酰胺酶在MASH發生發展中的作用仍不清楚。

方法：研究構建了腸上皮細胞（intestinal epithelial cell，IEC）特異性中性神經酰胺酶缺失小鼠（Asah2ΔIEC）和腸上皮細胞特異性芳香烴受體缺失小鼠（AhRΔIEC）。這些小鼠從6周齡開始接受西方飲食（Western diet，WD）10—12個月以誘導MASH，或接受由氫化植物油、蔗糖、棕櫚酸鹽和膽固醇組成的HSPC飲食以加速MASH進展。研究還在無菌小鼠中進行了糞菌移植實驗。

結果：MASH與中性神經酰胺酶表達升高相關。中性神經酰胺酶可重塑腸道菌群和代謝物譜，導致2-羥基馬尿酸（2-hydroxyhippuric acid，2-HHA）生成增加。研究確認2-HHA是AhR信號的抑制因子，而AhR信號通常促進腸道巖藻糖基化。2-HHA升高可抑制AhR活性、降低巖藻糖基化，并促進WD或HSPC飲食小鼠發生MASH及相關氣道炎癥。值得注意的是，IEC特異性刪除中性神經酰胺酶可降低2-HHA水平，恢復AhR信號，增強巖藻糖基化，并保護小鼠免于MASH進展。與此一致，腸道AhR缺失可通過降低腸道巖藻糖基化而加重MASH；補充褐藻糖膠則可增強巖藻糖基化、改善屏障功能并減輕MASH。

結論：該研究表明，腸道中性神經酰胺酶可通過“菌群-2-HHA-AhR”軸損害腸道巖藻糖基化和屏障功能，是驅動MASH的重要因素，也提示該通路可能成為潛在治療靶點。

01

研究背景及科學問題

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）及其炎癥性進展形式——代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）——已經成為全球重要健康負擔，其發病機制復雜且受多因素影響。

雖然肝脂肪變仍是MASLD的重要特征，但疾病進展為脂肪性肝炎和纖維化，反映的是多種病理過程之間的相互作用。在這些機制中，腸-肝軸功能障礙已經成為關鍵因素之一，其特點包括腸道菌群失衡、微生物代謝紊亂以及腸屏障完整性受損。

在本期eGastroenterology中，Ting Wang等研究建立了腸道神經酰胺代謝與MASH進展中“菌群-代謝物-上皮”軸之間的機制聯系。作者發現，腸上皮細胞（intestinal epithelial cell，IEC）特異性中性神經酰胺酶可通過控制菌群相關代謝物2-羥基馬尿酸（2-hydroxyhippuric acid，2-HHA）的生成，調節疾病嚴重程度。

當上皮中性神經酰胺酶缺失時，腸腔內2-HHA水平下降，從而解除其對腸上皮細胞芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）信號的抑制。AHR重新激活后，可增強上皮巖藻糖基化。

上皮巖藻糖基化并不僅是細胞表面修飾。它也是微生物生態和上皮穩態的重要功能調節機制。暴露于上皮表面的巖藻糖基化糖鏈可作為共生微生物選擇性黏附位點和營養來源。某些共生菌表達α-巖藻糖苷酶活性，可從這些糖鏈上切割巖藻糖殘基。因此，上皮巖藻糖基化糖鏈是“菌群-代謝物-上皮”軸中的主動調節元素。

Ting Wang等發現，上皮中性神經酰胺酶缺失可增強上皮巖藻糖基化。從功能上看，這一變化有助于恢復黏膜代謝和炎癥平衡，改善腸屏障功能，并保護機體免受MASH相關肝損傷。

02

重要發現及亮點

腸道中性神經酰胺酶在MASH發生中的作用

神經酰胺代謝長期以來被認為參與代謝性疾病，尤其與肝臟脂毒性和胰島素抵抗有關。不過，當前這項研究將關注點從肝臟轉向腸道，提示腸道神經酰胺周轉可能是系統性疾病的上游調節因素。

Asah2編碼中性神經酰胺酶。研究顯示，腸上皮細胞特異性刪除Asah2后，小鼠可免受飲食誘導的肝纖維化和炎癥影響，但肝脂肪變并未顯著改變。這提示，腸道中性神經酰胺酶主要通過調節炎癥信號而非單純改變脂質蓄積來影響MASH進展。

這種“脂肪變與肝損傷分離”的現象，對于當前MASH發病機制討論具有重要意義。越來越多研究支持一種相對獨立于傳統“兩次打擊”模型的觀點：肝纖維化和炎癥可在一定程度上與肝細胞脂肪含量脫鉤。

微生物代謝物是上皮信號調節的中間環節

該研究的核心發現之一，是鑒定出菌群相關代謝物2-HHA是腸道神經酰胺酶活性下游的重要介質。Asah2缺失可改變腸道菌群組成，并降低糞便中2-HHA水平，從而解除其對上皮AHR信號的抑制。

不過，評論作者也指出，2-HHA不太可能完全來源于微生物。結合更廣泛的代謝研究，2-HHA更應被視為宿主-微生物共同代謝的產物：它可能來自微生物產生的水楊酸相關前體，隨后經過宿主甘氨酸結合反應生成。

這種解釋符合該領域正在形成的共識：許多循環中的“微生物代謝物”并不是單向的微生物輸出物，而是宿主與微生物整合代謝網絡的結果。

這一細節十分重要，因為它將2-HHA置于一類更廣泛的代謝物之中。類似短鏈脂肪酸、膽汁酸和芳香族氨基酸衍生物，2-HHA反映的是宿主-微生物之間動態的生化耦合關系，而不是微生物單獨產生的代謝終點。

AHR是連接微生物代謝物與屏障功能的上皮整合節點

該研究進一步將AHR定位為連接微生物代謝物與腸屏障功能的關鍵上皮感受器。AHR已被認為是腸道中的多細胞調節因子，可同時作用于上皮細胞和免疫細胞。

在腸上皮細胞中，AHR調控屏障完整性、抗菌肽表達和上皮分化；在免疫細胞中，AHR則參與細胞因子生成和組織免疫張力調節。

巖藻糖基轉移酶2（fucosyltransferase 2，FUT2）由Fut2基因編碼，可催化巖藻糖殘基以α1,2連接方式添加到糖鏈上。這一修飾對α1,2-巖藻糖基化糖鏈的合成至關重要。在腸上皮中，FUT2活性促進黏膜糖鏈巖藻糖基化，并通過影響微生物定植、營養可利用性和免疫信號，塑造宿主-菌群互作。

Wang等研究顯示，2-HHA可抑制AHR信號及其下游FUT2依賴的巖藻糖基化，由此提出了一條機制級聯：微生物相關代謝物可直接改變上皮糖基化程序。這一觀點與既往研究相一致，即微生物配體和飲食成分可調控AHR活性，而AHR信號能夠通過IL-22依賴或非依賴機制促進上皮屏障完整性。

不過，該研究也提出了一個尚待解決的重要問題：這些效應在多大程度上由上皮細胞AHR驅動，又在多大程度上受到免疫細胞AHR影響？鑒于AHR在上皮和免疫細胞中均廣泛表達，未來仍需要開展細胞類型特異性救援實驗，以更清晰地界定不同細胞區室的貢獻。

巖藻糖基化：保護性屏障程序，還是疾病放大器？

這項研究最具概念啟發性的部分之一，是將上皮α1,2-巖藻糖基化定位為MASH中的保護性屏障機制。腸上皮細胞特異性Asah2缺失可增強Fut2表達和黏膜α1,2-巖藻糖基化，從而強化屏障完整性，減少脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）移位，并減輕肝臟炎癥。

這一發現與既往研究相互呼應：腸道巖藻糖基化受飲食和菌群動態調節，并在宿主-菌群互利共生中發揮核心作用。在酒精相關肝病中，慢性乙醇暴露可下調Fut2和腸道α1,2-巖藻糖基化，進而造成上皮屏障功能障礙和菌群失衡。FUT2缺失會削弱有益菌群定植，減少表達煙酰胺酶的微生物豐度，改變腸道煙酰胺-煙酸代謝，并加重乙醇誘導的肝損傷。FUT2缺失還可促進Enterococcus faecalis過度生長。

產細胞溶素的E. faecalis可產生雙亞基成孔外毒素，更容易穿過乙醇損傷后的腸屏障，并在小鼠和人體中驅動肝細胞死亡和脂肪性肝炎。酒精相關肝炎患者糞便中出現細胞溶素，與疾病嚴重程度和死亡率密切相關。因此，巖藻糖基化在維持腸道穩態中具有關鍵作用。

不過，Ting Wang等的研究也凸顯出上皮巖藻糖基化在疾病背景中的復雜性，尤其是在MASLD中，其作用可能會隨具體病理環境而變化。既往研究曾顯示，在西方飲食條件下，FUT2依賴性巖藻糖基化可促進肥胖和脂肪性肝炎，而FUT2缺失反而具有保護作用。Fut2缺失小鼠即使攝入更多熱量，也可免受西方飲食誘導的肥胖和脂肪性肝炎影響；而補充α1-2巖藻糖基化糖鏈則會加重這些小鼠的肥胖和脂肪性肝炎。

值得注意的是，當前研究并未在AHR背景下使用Fut2缺失小鼠。因此，未來若能在上皮AHR缺失（AhRΔIEC）和中性神經酰胺酶缺失（Asah2ΔIEC）背景下進一步研究巖藻糖基化的作用，可能有助于澄清這些觀察結果背后的因果機制。

此外，某些飲食來源的巖藻糖基化寡糖，例如2′-巖藻糖基乳糖，也被報道可能加重MASLD。2′-巖藻糖基乳糖是一種在人乳中含量豐富的益生元，宿主不能直接利用，但腸道細菌可代謝它并釋放L-巖藻糖。在西方飲食喂養的小鼠中，而不是對照飲食小鼠中，補充2′-巖藻糖基乳糖可增加體重和肝重，加重肝損傷并促進脂肪變。這進一步提示，在疾病背景下解讀飲食性巖藻糖基化底物的代謝后果需要格外謹慎。

這一現象似乎與AhRΔIEC小鼠中補充褐藻糖膠（fucoidan）后MASH改善、腸道巖藻糖基化和屏障功能恢復的發現形成對照。重要的是，褐藻糖膠可能仍存在部分吸收，或產生可直接影響宿主代謝通路的生物活性代謝物，因此其作用解釋更加復雜。

雖然褐藻糖膠可能具有額外的宿主定向效應，但越來越多證據表明，它也能調節腸道菌群，促進利用巖藻糖和產生巖藻糖的細菌群體擴增。這種菌群重塑可能進一步影響腸腔內巖藻糖可利用性，并增強上皮巖藻糖基化，從而有助于改善上皮完整性和代謝結局。

綜合這些研究可以看出，飲食性巖藻糖基化化合物在代謝疾病中的影響高度依賴具體情境，并可能取決于其對微生物代謝、上皮巖藻糖基化和宿主信號通路的不同影響。看似矛盾的結果共同提示：上皮巖藻糖基化并不是天然保護性或天然致病性的，而是一個情境敏感的代謝界面。它受到菌群組成、底物可利用性、宿主代謝狀態、中性神經酰胺酶和AHR表達等因素共同塑造。

當前研究為這一討論提供了新的證據，并提示巖藻糖基化的功能結局取決于上游調控線索，尤其是“中性神經酰胺酶-菌群-AHR”軸。

腸-肝-肺軸擴展了該機制的系統性意義

該研究的另一項重要優勢，是將發現從肝臟擴展到肺部炎癥。中性神經酰胺酶和AHR上皮缺失模型均可調節肺部免疫反應，這支持了一個概念：腸道代謝程序能夠塑造遠端器官免疫。

這一結果與代謝疾病中“腸-肺軸”概念日益受到重視相一致。在這一框架下，微生物代謝物和內毒素血癥可參與系統性免疫重編程。

不過，肺駐留菌群以及組織特異性代謝物生成在其中的貢獻仍不清楚，未來需要進一步研究。

治療啟示與研究局限

從轉化醫學角度看，“中性神經酰胺酶-菌群-AHR-巖藻糖基化”軸的發現打開了多個潛在治療方向，包括靶向菌群的干預，以及根據腸道具體背景調控上皮糖基化。這些背景因素包括菌群狀態、中性神經酰胺酶表達和AHR表達。

褐藻糖膠補充的有益作用進一步提示，在AHR缺失背景下，飲食或益生元樣干預可能有助于恢復代謝疾病中的上皮屏障功能。

然而，仍有若干關鍵問題需要進一步研究。首先，需要更深入理解褐藻糖膠潛在的脫靶效應或系統性效應，才能完整闡明其由菌群介導的作用機制。其次，使用遺傳性FUT2功能缺失模型，將有助于直接判斷上皮巖藻糖基化在這一機制中的因果貢獻。第三，2-HHA具有宿主和微生物雙重來源，這提示未來需要更精細的代謝通量分析，以明確其來源和生成路徑。

此外，解析AHR在不同細胞類型中的特異性作用，以及腸道神經酰胺代謝改變帶來的更廣泛系統性后果，對于完善該機制框架也非常重要。總體而言，這些研究方向將有助于進一步細化并拓展我們對代謝疾病中“Asah2-菌群-AHR-巖藻糖基化”軸的理解。

【貢獻】★★★★★

該研究提出了一個具有說服力的多層級模型：腸道神經酰胺酶塑造微生物代謝，而微生物代謝進一步調節上皮受體信號和糖基化程序，最終控制系統性炎癥損傷。

通過將上皮巖藻糖基化置于脂質代謝、微生物生態和免疫調控的交匯點，該研究重新界定了MASH的疾病屬性：MASH并不只是孤立的肝功能障礙，而是一種整合性代謝通訊異常疾病。

更廣泛地說，這項研究強化了代謝疾病研究中正在形成的核心范式：腸上皮生物學并非被動屏障，而是調控系統穩態的主動代謝和免疫界面。

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