《ACS AMI》可注射粘合止血水凝膠用于產(chǎn)后出血管理

產(chǎn)后出血（PPH）是全球孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，主要由子宮收縮乏力引發(fā)，導(dǎo)致無法壓迫的快速大量失血。盡管催產(chǎn)素等藥物、球囊填塞及手術(shù)干預(yù)已被廣泛應(yīng)用，但這些手段在資源匱乏地區(qū)或非專業(yè)操作場景下往往難以快速實施，且部分治療可能增加組織損傷或成本負(fù)擔(dān)?？勺⑸湔掣叫运z因其能順應(yīng)復(fù)雜組織表面、快速形成物理屏障并局部止血，被視為有潛力的輔助方案。為此，本研究開發(fā)了一種基于聚多巴胺修飾明膠和納米硅酸鹽的復(fù)合水凝膠，旨在通過濕態(tài)粘附與納米硅酸鹽協(xié)同止血的雙重機(jī)制，為PPH提供一種便捷、高效且易于推廣的新型治療策略。

該研究開發(fā)了一種由聚多巴胺修飾明膠與納米硅酸鹽復(fù)合的可注射粘合止血水凝膠，旨在應(yīng)對產(chǎn)后出血這一全球孕產(chǎn)婦首要死因。該水凝膠利用兒茶酚基團(tuán)實現(xiàn)濕態(tài)組織粘附，并通過納米硅酸鹽增強(qiáng)凝血活性，在搭接剪切（剪切強(qiáng)度8830.9 Pa）和爆破強(qiáng)度（血液中30.5 mmHg）測試中均顯著優(yōu)于臨床對照FloSeal，且具備低溶血率（<2%）和良好細(xì)胞相容性。在大鼠肝臟不可控出血模型中，其止血效果（失血量0.78 g，凝血時間顯著縮短）與FloSeal等效；在定制化子宮臺架模型中，其抗壓能力（69.9 mmHg）接近螺旋動脈生理壓力，并能有效阻斷模擬血流。此外，水凝膠在去離子水中快速溶脹便于移除，且可負(fù)載催產(chǎn)素而不影響力學(xué)性能，為聯(lián)合藥物治療提供可能。盡管其獨立抗壓能力尚不足以應(yīng)對高壓出血，但作為輔助手段結(jié)合球囊填塞或手工壓迫，有望在資源有限場景下提供便捷、低成本的緊急止血方案。該成果發(fā)表于《ACS Applied Materials & Interfaces》，為產(chǎn)后出血管理材料的設(shè)計提供了新思路。

圖1. 粘附性可注射水凝膠的制備與評估。

通過系統(tǒng)的力學(xué)與粘附測試，驗證了該聚多巴胺-明膠/納米硅酸鹽復(fù)合水凝膠的設(shè)計可行性與核心功能。結(jié)果顯示，該水凝膠在生理溫度下保持穩(wěn)定凝膠態(tài)，并能牢固粘附多種離體大鼠組織，其搭接剪切強(qiáng)度和爆破壓力均顯著優(yōu)于臨床止血材料FloSeal，無論在PBS還是全血灌注條件下均表現(xiàn)出更強(qiáng)的封堵能力。此外，可注射性實驗和流變學(xué)分析證實該水凝膠具備良好的剪切變稀特性和適宜的注射力，便于通過細(xì)針精準(zhǔn)遞送至出血部位。綜合來看，圖1從材料構(gòu)建、粘附性能、力學(xué)強(qiáng)度到操作便利性，全面論證了該水凝膠作為產(chǎn)后出血緊急止血輔料的初步潛力（圖1）。

圖2. 水凝膠的止血能力、與血細(xì)胞的相互作用及細(xì)胞相容性。

從凝血促進(jìn)、血細(xì)胞粘附、溶血風(fēng)險及細(xì)胞毒性四個維度，系統(tǒng)評估了該水凝膠的止血效能與生物安全性。凝血時間倒置試驗和靜態(tài)孔板凝血試驗均表明，該水凝膠能顯著縮短全血凝固時間，其促凝效果與臨床常用止血材料Surgifoam和FloSeal相當(dāng)；掃描電鏡及定量粘附實驗進(jìn)一步證實，水凝膠表面可有效捕獲紅細(xì)胞和血小板，這是其快速止血的關(guān)鍵機(jī)制之一。同時，溶血率低于2%的檢測結(jié)果以及間接細(xì)胞活性實驗（Alamar Blue）顯示，在低濃度浸提液條件下平滑肌細(xì)胞增殖良好且活力維持在80%以上，表明該材料在短期接觸中不引起明顯血液破壞或細(xì)胞毒性。整體而言，圖2綜合驗證了該水凝膠通過物理捕獲血細(xì)胞與促進(jìn)凝血級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮止血作用，并具備良好的短期血液相容性和細(xì)胞相容性，為其體內(nèi)應(yīng)用提供了關(guān)鍵的安全性依據(jù)（圖2）。

圖3. 大鼠不可控出血模型中的體內(nèi)有效性評估。

通過大鼠肝臟活檢穿孔的不可控出血模型，全面驗證了該水凝膠在真實生理環(huán)境下的止血效果。實驗結(jié)果顯示，與未治療組相比，PDA-明膠/納米硅酸鹽水凝膠能夠顯著填充肝臟缺損空腔并促進(jìn)血凝塊形成，其失血量（0.78 g）和凝血時間均顯著優(yōu)于未治療組（1.89 g），且與臨床常用止血材料FloSeal相比無統(tǒng)計學(xué)差異，表現(xiàn)出等效的體內(nèi)止血性能。組織切片進(jìn)一步證實，水凝膠不僅能與肝組織緊密貼合，還能在材料內(nèi)部及組織界面處誘導(dǎo)紅細(xì)胞聚集和凝血塊形成，確保傷口的有效封閉?？傮w而言，圖3充分證明了該水凝膠在動態(tài)血流和復(fù)雜組織環(huán)境中的快速止血能力，為其在產(chǎn)后出血等緊急場景中的臨床應(yīng)用提供了關(guān)鍵的體內(nèi)實驗依據(jù)（圖3）。

圖4. 產(chǎn)后出血治療的概念驗證：離體子宮模型與在體大鼠子宮撕裂模型。

通過定制化的離體子宮臺架模型和在體大鼠子宮撕裂模型，從體外到體內(nèi)兩個層面系統(tǒng)驗證了該水凝膠應(yīng)用于產(chǎn)后出血的可行性。在臺架模型中，該水凝膠在模擬螺旋動脈的持續(xù)流體灌注條件下，能夠有效封堵27個模擬出血點并牢固粘附于組織表面，其抗壓能力（69.9 mmHg）接近螺旋動脈的生理壓力（70–80 mmHg），且與臨床材料FloSeal無顯著差異，表明其在動態(tài)血流環(huán)境中具備良好的封堵穩(wěn)定性。在大鼠子宮撕裂模型中，水凝膠可直接施加于胎盤附著部位的出血創(chuàng)面，肉眼可見出血停止并維持1小時以上的牢固粘附，進(jìn)一步證實了其在解剖相關(guān)結(jié)構(gòu)上的適用性。盡管該模型因出血量本身較低而未能統(tǒng)計出失血量的顯著差異，但綜合兩項模型結(jié)果，圖4充分證明了該水凝膠具備在產(chǎn)后子宮出血場景中進(jìn)行有效止血和粘附的潛力，為其臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的概念驗證依據(jù)（圖4）。

本研究開發(fā)了一種由聚多巴胺修飾明膠和納米硅酸鹽組成的可注射粘合止血水凝膠，旨在作為產(chǎn)后出血的輔助治療手段。該水凝膠在濕態(tài)組織粘附性能方面相較于臨床對照材料FloSeal表現(xiàn)出顯著提升，并具備良好的可注射性、快速的體外止血能力以及短期細(xì)胞和血液相容性。在大鼠肝臟不可控出血模型和定制化產(chǎn)后子宮臺架模型中，該材料均展現(xiàn)出了有效的出血控制能力，且其抗壓水平接近子宮螺旋動脈的生理壓力范圍。此外，研究還初步探索了通過去離子水促溶脹實現(xiàn)便捷移除以及負(fù)載催產(chǎn)素的可行性。盡管該水凝膠的獨立粘附強(qiáng)度尚不足以完全應(yīng)對產(chǎn)后高壓出血，但其作為一種聯(lián)合手工壓迫或球囊填塞的輔助止血手段，在資源有限或非專業(yè)操作的緊急場景中仍展現(xiàn)出重要的臨床應(yīng)用潛力。該材料的多模式止血機(jī)制和可修飾性為未來產(chǎn)后出血管理及更廣泛的組織粘附與止血材料設(shè)計提供了新思路。

近期，該研究成果以 “Adhesive and Hemostatic Hydrogel for the Management of Postpartum Hemorrhage” 為題發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊 ACS Applied Materials & Interfaces，論文第一作者為 Sarah E. Miller，通訊作者為 Akhilesh K. Gaharwar。