創(chuàng)新藥一哥，新大藥來了

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關(guān)注

創(chuàng)新藥一哥離初級MNC可能只差一個實體瘤大藥。

眾所周知，百濟神州在以慢淋為首的血液瘤領(lǐng)域已經(jīng)構(gòu)建了一個BIC矩陣（BTK、Bcl-2、 BTK CDAC ），同時公司一直 想 在往市場更廣闊的實體瘤市場發(fā)力，其中 CDK4i（BGB-43395)是市場最關(guān)注的實體瘤潛力大藥，涉及1L乳腺癌百億美元市場。

3月17日，輝瑞的 CDK4抑制劑Atirmociclib治療HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期FOURLIGHT-1研究取得積極結(jié)果，這也是首個成功的 CDK4抑制劑臨床二期，這給 百濟神州 潛在Me Better分子 BGB-43395提供了“曙光”。

BGB-43395有望在2026H1進入注冊性三期，同時有機會在今年的學(xué)術(shù)大會上公布最新的數(shù)據(jù)。

01

Atirmociclib的帶動

全球臨床階段在研的CDK4選擇性抑制劑目前仍在少數(shù)， 輝瑞的 Atirmociclib和百濟神州的 BGB-43395均為第一梯隊選手，兩者 均追求CDK4高選擇性（而非 CDK4/6雙靶），旨在避免現(xiàn)有一線療法CDK4/6抑制劑 常見的三級以上不良反應(yīng)例如中性粒細(xì)胞減少（CDK6抑制最顯著的副反應(yīng)）、胃腸道毒性、心臟QT間期延長等風(fēng)險。

FOURLIGHT-1研究成功除了帶來 CDK4高選擇性抑制劑在2L HR+/HER2- BC曙光外，還驗證了這種高選擇性抑制的差異化市場空間，主要有幾點：

（ ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療格局 ）

1）二線研究的高標(biāo)準(zhǔn)獲益

FOURLIGHT-1研究（入組264例患者）設(shè)計的主要終點為無進展生存期（PFS），盡管輝瑞并未公布具體數(shù)據(jù)，但從風(fēng)險比（HR）的0.6數(shù)值來看展現(xiàn)了很高的獲益標(biāo)準(zhǔn)，p值 0.0007也呈現(xiàn)了這個試驗的高可靠性。

同時 FOURLIGHT-1研究 可以橫向?qū)Ρ榷Y來的MONARCH-2研究，具備較高的可比性，MONARCH-2研究入組患者均激素治療或CDK4/6i治療失敗的2L HR+/HER2- BC患者，且兩項研究都以氟維司群單藥為對照。

FOURLIGHT-1研究的HR值為0.75，p值為0.017， Atirmociclib的 FOURLIGHT-1研究展現(xiàn)出潛在更優(yōu)的風(fēng)險獲益比和置信程度。

（ FOURLIGHT-1研究與 MONARCH-2研究對比 ）

2）CDK4/6耐藥人群有效

值得注意的是，本次研究納入的患者 既往接受CDK4/6抑制劑治療后疾病進展 ，目前從指南上看 CDK4/6抑制劑治療進展后的2L HR+/HER2- BC患者選擇非常有限，有時候可能是一種CDK4/6耐藥了再換另外一種，又或者去進行基因檢測尋找潛在突變并進行對應(yīng)下一階段治療。

從FOURLIGHT-1研究亞組獲益的一致性來看，無論患者之前接受哪種CDK4/6抑制劑，Atirmociclib都顯示出一致的PFS獲益，提示藥物不受多種耐藥機制影響，展現(xiàn)治療廣泛性。

（既往患者可能接受治療的CDK4/6抑制劑）

3）安全性初驗證

目前 FOURLIGHT-1研究只公布了有6.4%患者因AE中斷治療，同類試驗如 MONARCH-2研究中斷率在12%-15%， Atirmociclib展現(xiàn)了一定的安全性潛力。

但比較關(guān)鍵的 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率在這一次并未公布，未來這一數(shù)據(jù)要顯著低于MONARCH-2研究的68%（≥3級的反應(yīng)），另外腹瀉、ALT升高和需要劑量調(diào)整患者的比例也值得關(guān)注。

至此，Atirmociclib正在進行1L BC的三期臨床，同時二期早期乳腺癌新輔助治療也正在進行。

02

BGB-43395早期數(shù)據(jù)有爭議

百濟神州 BGB-43395盡管在分子設(shè)計端、臨床前數(shù)據(jù)端并未公布完整數(shù)據(jù)，但在兩個方面展現(xiàn)出對比 Atirmociclib優(yōu)勢：

1） BGB-43395的CDK4效價略高（0.91 nM vs 0.6-0.7 nM），并且在體外活性MCF-7 細(xì)胞增殖 IC50中展現(xiàn)出更強活性；另外， BGB-43395在所有測試的CDK4依賴性細(xì)胞系中展現(xiàn)出最強的pRB1抑制活性（展現(xiàn)從G1期進入S期抑制功能）；

（pRB1-S780磷酸化抑制 圖源：BeiGene SABCS 2024海報）

2） BGB-43395在臨床前體外數(shù)據(jù)中并未展現(xiàn)出顯著中性粒細(xì)胞減少和顯著胃腸道毒性不良反應(yīng)；

百濟神州更新的短隨訪周期數(shù)據(jù)讓市場期待有些落空，但不得不說公司公布的數(shù)據(jù)若直接與 Atirmociclib對比不僅有迷惑性，并且可比性較差。

BGB-43395已有一期數(shù)據(jù)顯示，其在 19名經(jīng)多線治療（含 CDK4/6i 經(jīng)治）的 HR+/HER2- BC患者中的ORR為11%，中位隨訪時間2.7-3.0 個月。

亮眼之處在于，中高劑量組400mg的ORR、DCR分別為50%和83%（試驗劑量組設(shè)置為：240mg → 400mg → 600mg BID），并且 中性粒細(xì)胞減少的所有級別發(fā)生率為16.9%（≥3級的發(fā)生率僅為3.1%），可以說是賽道最佳。

之所以說有迷惑性其實在于兩個方面：

1） 對比Atirmociclib在早期臨床研究的28%-32% ORR（3.6個月隨訪）， BGB-43395隨訪時間短于 Atirmociclib，考慮到400mg的療效較好，后續(xù)隨著隨訪時間拉長療效數(shù)據(jù)可能有更好展現(xiàn)；

2）盡管中性粒細(xì)胞減少的副作用極低令市場感覺到驚艷，但 BGB-43395的較高胃腸道不良發(fā)生率（尤其是腹瀉，所有級別發(fā)生率70.8%，≥3級發(fā)生率在個位數(shù)），高腹瀉發(fā)生率可能導(dǎo)致患者的耐受性下降，這個需要警惕；

除了ORR上令投資者失望外，后續(xù)在臨床推進計劃上也出現(xiàn)了一些變化。

百濟神州將在未來著力推動1L BC臨床，并且停止2L BC臨床。公司給出的理由是：因為2L治療領(lǐng)域出現(xiàn)了多種新藥物，導(dǎo)致治療市場碎片化，并強調(diào)公司將2L治療視為過渡性機會，1L研究才是關(guān)鍵研究；

這一戰(zhàn)略性的放棄被部分投資者質(zhì)疑公司對于該分子的信心不足，但公司給出的理由有不錯的邏輯支撐；以羅氏剛剛在一線HER2-/ER+ BC三期研究失利的口服SERD藥物 Giredestrant來看，按花旗給出的口徑是：市場大小次序是早期輔助治療（105億瑞士法郎）＞一線治療（25億 瑞士法郎 ） ＞ ＞二線（4億瑞士法郎），圍繞輔助治療和1L開發(fā)或許是更聚焦的選擇，

結(jié)語：百濟神州在更早的時候給了 BGB-43395未來50億美元的銷售峰值潛力預(yù)期， Atirmociclib在2L BC的成功顯然對其有正向意義，但似乎這一邏輯需要公司證明自己的 BGB-43395是真的BIC，而不是偽BIC。

我們都在等待百濟神州的一款實體瘤大藥的誕生，希望這一刻不會來得太久。

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